PDI

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はじめに

プロテインジスルフィドイソメラーゼ（PDI）は、ラット肝臓から分離された最初の折りたたみ触媒です。多くの組織に分布し、細胞全体のタンパク質の0.8%を占めています。PDIは、一般的なタンパク質の誤折りたたみに対する重要な細胞防御です。さらに、タンパク質のジスルフィド結合の異性化、形成、再配置にも関与し、ネイティブなタンパク質の立体構造を維持するための別のメカニズムを提供します。ジスルフィド結合は、タンパク質の折りたたみと安定性において重要な役割を果たします。ほとんどの細胞区画は還元環境にあるため、タンパク質のジスルフィド結合は通常、細胞質内では不安定です。PDIは、レドックスタンパク質の折りたたみに寄与し、複数の分子内チオール-ジスルフィド交換および異性化（還元）活性を持ち、異なる基質との相互作用において高い特異性を持っています。PDIは主にERに存在すると考えられていますが、細胞表面、細胞質、ミトコンドリア、細胞外マトリックスにも存在することが確認されています。現在、PDIがERから逃れるメカニズムはまだ不明です。さらに、肝細胞、血小板、内皮細胞において同定された細胞表面PDIは、特定の機能を持つことが報告されています。

PDIの構造とスーパーファミリー

全長のPDIは508アミノ酸からなり、4つのドメイン（a、b、b'、a'）で構成されています。aおよびa'ドメインは47%の類似性を共有し、両方とも活性部位CGHCを含んでいます。bおよびb'ドメインは28%の同一性を持ち、タンパク質基質の結合を促進します。PDIはまた、x-リンカー領域とKDEL-ER回収配列を含むC末端を持っています。これまでのところ、酵母PDIの構造データが得られており、aおよびa'ドメインが互いに向き合うU字型構造を採用していることが明らかになっています。ヒトPDIの三次元構造はまだ調査中ですが、各単一チオレドキシンドメインおよびドメインの組み合わせbb'cおよびbb'cxacの構造は決定されています。

図1. PDIのドメイン構造 (Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015)

まとめ

PDIは、その多様な生物学的機能、汎用的なレドックス挙動、他のタンパク質との相互作用により、さまざまな疾患において重要な役割を果たします。しかし、特にER以外の細胞内局所におけるPDIの役割やPDIファミリーの基質特異性など、未解決の問題がまだ多く残っています。今後の研究では、PDIの正常な細胞機能を完全に理解する前に、ERおよび他の細胞局所におけるPDIの正確な機能を再現する必要があります。PDIの上方調節は、プロテオスタシスを回復する細胞防御メカニズムです。しかし、異常な翻訳後修飾により、PDIの機能特性が失われる可能性があり、これはレドックス調節の破壊を伴う神経変性疾患において重要な役割を果たします。最近の研究では、PDIが細胞アポトーシスの引き金であることが示されており、特に誤折りたたみタンパク質の蓄積に関連しています。しかし、未知の引き金に応じて、PDIはタンパク質のホメオスタシスが解決できないときにアポトーシスを経ることになります。したがって、異常な翻訳後修飾とPDIの促アポトーシス機能は、PDIの悪影響をさらに悪化させる可能性があります。

図2. 神経変性疾患を例にPDIの二重性を概説する模式図 (Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015)

結論として、PDIは効果的な触媒およびタンパク質シャペロンです。新たに合成されたタンパク質の効果的な折りたたみを触媒し、タンパク質のホメオスタシスを維持し、異常なタンパク質の凝集を抑制します。タンパク質の品質管理およびERADにおいて重要な役割を果たします。PDIの細胞内局在、内因性ストレスのレベル、およびレドックス環境は、PDIの保護的または有害な機能に影響を与える可能性があります。さらなる研究が必要ですが、多くの研究がPDIがさまざまな疾患において治療的に利用される可能性を示していますが、これは異なる疾患に応じて異なる方法を必要とします。神経変性疾患においては、PDIの総量を上昇させることでPDI機能を回復し、タンパク質の誤折りたたみを減少させることが効果的な治療法となる可能性があります。しかし、対照的に、PDIのレベルを低下させることは、癌や心血管疾患の治療に適した戦略となるかもしれません。同様に、神経変性疾患においては、異常に修飾されたPDIのレベルを低下させる必要があり、これがPDIの促アポトーシス特性に対抗することができます。

図3. PDI機能を調整するための可能な治療応用を示す模式図 (Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015)