PDI

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序論

プロテインジスルフィドイソメラーゼ（PDI）は、ラット肝臓から初めて単離されたフォールディング触媒である。PDIは多くの組織に分布し、細胞総タンパク質の0.8%を占める。PDIは、一般的なタンパク質ミスフォールディングに対する重要な細胞防御因子である。さらに、タンパク質ジスルフィド結合の異性化、形成および再編成にも関与し、ネイティブなタンパク質コンフォメーションを維持するための別の機序を提供する。ジスルフィド結合は、タンパク質のフォールディングおよび安定性に不可欠である。細胞内の多くの区画は還元環境にあるため、タンパク質ジスルフィド結合は通常、細胞質では不安定である。PDIは、酸化還元タンパク質のフォールディングに寄与するとともに、分子内チオール‐ジスルフィド交換および異性化（還元）活性を複数有し、異なる基質との相互作用において高い特異性を示す。PDIは主として小胞体（ER）に局在すると考えられているが、細胞表面、細胞質、ミトコンドリア、細胞外マトリックスにも存在することが報告されている。現時点では、PDIがERから逸脱する機序は依然として不明である。加えて、肝細胞、血小板および内皮細胞で同定された細胞表面PDIには、特異的機能があることが報告されている。

PDIの構造およびスーパーファミリー

全長PDIは508アミノ酸からなり、a、b、b'、a'の4ドメインで構成される。aドメインとa'ドメインは47%の相同性を有し、いずれも活性部位CGHCを含む。bドメインとb'ドメインは28%の同一性を示し、タンパク質基質の結合を促進する。PDIはさらに、xリンカー領域およびKDEL-ER回収配列を含むC末端を有する。これまでに酵母PDIの構造データが取得されており、aドメインとa'ドメインが互いに向かい合うU字型構造をとることが明らかになっている。ヒトPDIの三次元構造は現在も解析中であるが、各単独チオレドキシン（thioredoxin）ドメインの構造ならびにドメイン組合せbb'cおよびbb'cxacの構造は決定されている。

図1. PDIのドメイン構造（Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015）

要約

PDIは、多面的な生物学的機能、多様な酸化還元挙動、ならびに他タンパク質との相互作用により、さまざまな疾患において重要な役割を担う。しかし、未解決の課題は依然として多く、特にER以外の細胞内局在におけるPDIの役割、およびPDIファミリーメンバーの基質特異性が挙げられる。今後の研究では、PDIの正常な細胞機能を十分に理解する前提として、ERおよび他の細胞内局在におけるPDIの精緻な機能を再現・検証することが必要である。PDIの発現上昇は、プロテオスタシスを回復させる細胞防御機構である。しかし、異常な翻訳後修飾によりPDIの機能特性が失われ得ることが示されており、これは酸化還元制御の破綻を伴う神経変性疾患において重要な役割を果たす。近年の研究では、PDIが細胞アポトーシスのトリガーとなり得ること、特にミスフォールドタンパク質の蓄積と関連することが示されている。ただし、未知のトリガーに応答して、タンパク質恒常性が解決できない場合にPDIがその後アポトーシスへ移行する機序が示唆されている。したがって、異常な翻訳後修飾およびPDIのアポトーシス促進機能は、PDIに起因する有害作用をさらに増悪させ得る。

図2. 神経変性疾患を例としてPDIの二面性を示す模式図（Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015）

結論として、PDIは有効な触媒であり、タンパク質シャペロンである。新規合成タンパク質の効率的なフォールディングを触媒してタンパク質恒常性を維持し、異常タンパク質凝集を抑制する。PDIはタンパク質品質管理およびER関連分解（ERAD）において重要な役割を担う。PDIの細胞内局在、ERストレスの程度、ならびに酸化還元環境はいずれも、PDIの保護的機能または有害機能に影響し得る。さらなる研究が必要であるものの、多くの研究により、PDIはさまざまな疾患において治療標的として活用され得る可能性が示されているが、疾患ごとに異なるアプローチが求められる。神経変性疾患では、総PDIレベルの上昇が認められるため、PDI機能の回復によりタンパク質ミスフォールディングを低減でき、これが有効な治療となり得る。一方で、がんまたは心血管疾患の治療では、PDIレベルの低下が適切な戦略となり得る。同様に、神経変性疾患では、異常修飾されたPDIのレベルを低減することが必要であり、これによりPDIのアポトーシス促進特性に対する防御が可能となる。

図3. PDI機能を調節するための治療応用の可能性を示す模式図（Parakh, S.; Atkin, J.D. 2015）