PC

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はじめに

ピルビン酸カルボキシラーゼ（PC）は、HCO^3-およびMgATP依存のピルビン酸カルボキシル化を触媒してオキサロ酢酸を形成するビオチン含有酵素です。これは、さまざまな重要な生化学的経路のためにオキサロ酢酸を補充するアナプレロティック反応です。したがって、PCは中間代謝にとって非常に重要な酵素であり、燃料の配分、脂肪生成、糖新生、インスリン分泌を制御しています。

この酵素は1959年に初めて発見されました。継続的な努力の結果、その構造と機能の理解に大きな進展がありました。ほとんどの生物において、PCはアセチルCoAおよびアスパラギン酸によってアロステリックに調節される四量体タンパク質です。

最近、さまざまなリガンドを結合するホロ酵素の高解像度結晶構造が得られ、カルボキシルトランスフェラーゼやビオチンカルボキシルキャリアドメイン、アロステリックエフェクタードメインを含むビオチンカルボキシラーゼのさまざまな詳細が明らかになりました。いくつかの古典的な生化学的および遺伝学的手法の組み合わせにより、非糖新生組織におけるPCのbona fideな役割が調査されました。哺乳類におけるPC遺伝子プロモーターの最初のクローニングとその後の転写研究により、組織特異的発現を調節するいくつかの重要な相補的転写因子が明らかになりました。

微生物におけるPCの役割

PCは、Pseudomonas, Bacillus, Rhizobium, Mycobacterium, Staphylococcus、および古細菌を含む多くの原核生物に存在しますが、リン酸エノールピルビン酸カルボキシラーゼ（PEPC）を使用してリン酸エノールピルビン酸（PEP）を直接オキサロ酢酸に変換する腸内細菌には存在しません。酵母では、オキサロ酢酸を生成する2つの代謝経路は、PC触媒反応とグリオキシル酸回路です。酵母がアセテートで成長すると、PC触媒によるオキサロ酢酸の形成が抑制されますが、グリオキシル酸回路は活性であり、逆にグルコース最小培地で成長するとその逆になります。E. coliでは、PEPCがPCの機能を置き換えます。PCの過剰発現は、この生物における組換えタンパク質の生産を増加させる可能性があります。これは、オキサロ酢酸の生産が燃料の酸化を促進するためであると推測されています。

哺乳類組織におけるPCの役割

• 糖新生におけるPCの役割

PCは糖新生における最初の重要なステップを触媒する役割を担っており、得られたオキサロ酢酸はリン酸エノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）によってリン酸エノールピルビン酸に変換されます。PEPCKはミトコンドリアまたは細胞質に2つの異なるアイソフォームで存在し、種間の相対的な割合は異なります。オキサロ酢酸はミトコンドリアのPEPCKを介してPEPに変換され、三カルボン酸アニオンキャリアシステムによって細胞質に輸送され、そこから解糖の逆経路と他の2つの糖新生酵素（すなわち、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼおよびグルコース-6-ホスファターゼ）の触媒によってグルコースに変換されます。しかし、細胞質のNADHレベルが低く、ミトコンドリアのNADHレベルが高い（飢餓時など）場合、アラニンが肝臓におけるピルビン酸の主な供給源となり、PCによって形成されたオキサロ酢酸も細胞質への還元当量のキャリアとして使用されることがあります。

• 脂肪生成におけるPCの役割

PCは脂肪組織で高く発現しています。糖新生の重要な酵素として、グルコース-6-ホスファターゼおよびフルクトース-1,6-ビスホスファターゼは脂肪組織には存在しないため、BallardとHansonはPCがde novo脂肪酸合成に関与すると提案しました。PCによって提供されるオキサロ酢酸はクエン酸に変換され、この経路に参加します。クエン酸はミトコンドリアから輸出され、細胞質でオキサロ酢酸とアセチルCoAに切断されます。アセチルCoAは長鎖脂肪酸合成の基盤となります。

• 膵島におけるPCの役割

PCは、TCA回路に大量のオキサロ酢酸を供給するだけでなく、NADPHの形成にも関与しています。ミトコンドリアと細胞質の間のシャトルである「ピルビン酸サイクリング」は、高レベルのNADPHを生成します。PCによって形成されたオキサロ酢酸は、マレートまたはクエン酸に変換され、ピルビン酸/マレートまたはクエン酸/ピルビン酸シャトルを介してミトコンドリアを離れます。マレート酵素（EC 1.1.1.40）は、両方のシャトルでNADPHの生成を触媒します。これらの2つのシャトルのおかげで、生成されるNADPHの量はペントースリン酸経路から得られる量よりもはるかに多くなります。

図1. さまざまな哺乳類組織におけるPCのアナプレロティックな役割（Jitrapakdee, S.; et al. 2010）