マトリックスメタロプロテアーゼ

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はじめに

メタロプロテアーゼは、定量的な金属イオンを保持する能力を特徴とし、活性中心に金属イオンを含有するプロテアーゼを指す。メタロプロテアーゼとは、触媒機構に金属が関与するあらゆるプロテアーゼである。多くのメタロプロテアーゼは亜鉛を必要とするが、コバルトを必要とするものもある。金属イオンは3つの配位子を介してタンパク質に配位する。金属イオンに配位する配位子は、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、アルギニンなどにより異なり得る。［要出典］第4の配位子は不安定な水分子によって占有される。

機能

メタロプロテアーゼは精製工程において常に定量的な金属イオンを保持しており、通常の方法では除去できない。しかし、精製工程にEDTAなどのキレート剤が存在すると金属イオンも失われ、その結果、酵素活性が消失する。このイオンを再添加することによってのみ、活性を回復できる。

成分

一部のメタロプロテアーゼと含有金属イオンの例として、トリプシン（Ca）、膵レンネット（Ca）、カルボキシペプチダーゼ（Zn）、中性プロテアーゼ（Zn）、好熱性細菌プロテアーゼ（Ca、Zn）、コラゲナーゼ（Ca、Zn）が挙げられる。これらの酵素の至適pHは一般に7～9の範囲である。

メタロプロテイナーゼと創傷治癒

メタロプロテアーゼは急性創傷および慢性創傷の双方に存在する。これらとその阻害因子は、創傷の再上皮化に必須である細胞外マトリックス（ECM）の分解および沈着の調節において重要な役割を担う。過剰なプロテアーゼ活性は、治癒しない慢性創傷を引き起こす。創傷におけるメタロプロテアーゼの適時の発現および活性化は、良好な創傷治癒に不可欠である。メタロプロテアーゼは8つのファミリーに分類され、各ファミリー内で広範な相同性を示す。この相同性は、臨床試験におけるメタロプロテアーゼ阻害薬の初期の失敗の一因となり、メタロプロテアーゼ活性を調節する代替アプローチの開発につながった。メタロプロテアーゼ欠損（ノックアウト）マウスモデルでは創傷治癒応答の変化が認められるが、表現型の変化は概して軽微であり、メタロプロテアーゼ間で基質特異性の重複および相互補償が存在することを示唆している。

メタロプロテイナーゼの発現および活性の制御

メタロプロテイナーゼの分泌および活性は厳密に制御されている。正常組織では、メタロプロテイナーゼは基礎レベルで発現している（あるいはほとんど発現していない）。組織リモデリングが必要な場合（例：創傷治癒）には、メタロプロテイナーゼは迅速に発現し活性化され得る。皮膚内では多様な細胞種がメタロプロテイナーゼを発現する（角化細胞、線維芽細胞、内皮細胞、ならびに単球、リンパ球、マクロファージなどの炎症細胞）。メタロプロテイナーゼの発現は、サイトカイン、ホルモン、他の細胞種またはECMとの接触など、さまざまなシグナルに応答して誘導され得る。

メタロプロテアーゼ阻害因子

メタロプロテアーゼ阻害因子は、魚類、頭足類、軟体動物、藻類、細菌を含む多くの海洋生物に見出される。

メタロプロテイナーゼ組織阻害因子3（TIMP3）

メタロプロテイナーゼ組織阻害因子3（TIMP3）は、細胞外マトリックス（ECM）結合特性と、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ（ADAM）、ならびに血小板反応性タンパク質モチーフを有するADAMTSを含む広範な阻害基質スペクトルを有する点で、4種のTIMPの中でも特異的である。メタロプロテアーゼ阻害機能に加え、TIMP3は細胞外空間のタンパク質と相互作用し、多様な機能を発揮し得る。