マトリックスメタロプロテアーゼ

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マトリックスメタロプロテイナーゼ（matrix metalloproteinases：MMP）は、補因子としてCa²⁺やZn²⁺などの金属イオンを必要とすることから命名された大規模な酵素ファミリーである。各メンバーは類似した構造を有し、一般に5つの機能ドメインから構成される。(1) 疎水性シグナルペプチド配列；(2) プロペプチド領域：主な機能はザイモーゲン（不活性前駆体）の安定性維持であり、この領域が外因性酵素により切断されるとMMPザイモーゲンは活性化される；(3) 触媒活性領域：亜鉛イオン結合部位を有し、酵素の触媒作用に必須である；(4) プロリンに富むヒンジ領域；(5) C末端領域：酵素の基質特異性に関連する。これらのうち、触媒活性領域およびプロペプチド領域は高度に保存されている。MMP各メンバーは上記構造に基づく固有の特性を有する。各種MMP間には一定の基質特異性があるものの、絶対的ではない。同一のMMPが複数の細胞外マトリックス成分を分解し得る一方、特定の細胞外マトリックス成分が複数のMMPにより分解され得る。ただし、酵素間で分解効率は異なり得る。

機能

MMPは細胞外マトリックス（ECM）中の多様なタンパク質成分をほぼ分解可能であり、腫瘍細胞浸潤における組織学的バリアを破綻させ、腫瘍の浸潤・転移において重要な役割を担う。このため、腫瘍浸潤・転移におけるMMPの関与は近年ますます注目されている。本過程における主要なタンパク質分解酵素である。MMPファミリーは26種が単離・同定されており、MMP1～26と命名されている。基質特性および断片の相同性に基づき、MMPは6群、すなわちコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、マトリックス分解因子、マトリックスリシン、フーリン活性化型MMP、その他の分泌型MMPに分類される。

構成

IV型コラゲナーゼは最も重要なタイプの一つであり、主に2つの形態がある。1つは糖鎖修飾を受け分子量92 kDのMMP-9、もう1つは非糖化で分子量72 kDのMMP-2である。現在、MMP-2およびMMP-9に関する研究がより進展している。MMP-2遺伝子はヒト染色体16q21に位置し、13個のエクソンと12個のイントロンから構成される。構造遺伝子の全長は27 kbである。他のメタロプロテイナーゼと異なり、MMP-2遺伝子の5’フランキング配列のプロモーター領域にはTATAボックスではなく2つのGCボックスが存在する。活性化MMP-2は、細胞がマトリックスへ侵入する際の突出部位に局在する。酵素的に加水分解される細胞間マトリックス成分および基底膜主要成分であるIV型コラーゲンに対し、「ドリル」のような役割を果たすと推定されている。さらに、MMP-3およびMMP-10はPG、LN、FN、III型およびIV型コラーゲン、ならびにゼラチンに作用し得ることが確認されている。また、MMP-3はMMP-1を含む他のファミリーメンバーを活性化し得る。MMP-7はゼラチンおよびFNに作用し得る。MMP-1は産生範囲が広く、間質線維芽細胞、マクロファージ、内皮細胞、上皮細胞により産生され得る。通常、MMP-1の陽性率は極めて低いが、各種刺激により高発現し得る。研究により、悪性腫瘍におけるMMP-1高発現は予後と関連することが示されている。MMP活性は、遺伝子転写レベル、不活性酵素前駆体のタンパク質分解による活性化、ならびに特異的阻害因子（TIMP）の3段階で制御される。

分類

阻害因子

MMPは、特異的な内因性メタロプロテイナーゼ組織阻害因子（tissue inhibitors of metalloproteinases：TIMP）により阻害される。TIMPには、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4の4種が含まれる。合成阻害剤は通常、MMP活性部位の触媒亜鉛原子に強固に結合するキレート基を含む。一般的なキレート基として、ヒドロキサメート、カルボキシレート、チオール、ホスフィニルが挙げられる。ヒドロキサメートは亜鉛原子に対する二座キレート形成により、MMPおよびその他の亜鉛依存性酵素の阻害剤として特に有効である。これら阻害剤の他の置換基は、標的MMP上の各種結合ポケットと相互作用するよう通常設計されており、その結果、特定のMMPに対して多かれ少なかれ選択性を示す。