マトリックスメタロプロテイナーゼ

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マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）は、Ca²⁺やZn²⁺などの金属イオンを補因子として必要とするため、その名が付けられた大きなファミリーです。このファミリーのメンバーは類似の構造を持ち、一般的に5つの機能ドメインから構成されています：(1) 疎水性シグナルペプチド配列；(2) ゼイモゲンの安定性を維持する主な機能を持つプロペプチド領域。この領域が外因性酵素によって切断されると、MMPのゼイモゲンが活性化されます；(3) 触媒活性領域には、酵素の触媒効果に不可欠な亜鉛イオン結合部位があります；(4) プロリンに富むヒンジ領域；(5) 酵素の基質特異性に関連するC末端領域。これらの中で、触媒活性領域とプロペプチド領域は非常に保存されています。MMPのメンバーは、上記の構造に基づいてそれぞれの特性を持っています。さまざまなMMPの間には一定の基質特異性がありますが、絶対的ではありません。同じMMPは複数の細胞外マトリックス成分を分解でき、特定の細胞外マトリックス成分は複数のMMPによって分解される可能性がありますが、異なる酵素の分解効率は異なる場合があります。

機能

MMPは、細胞外マトリックス（ECM）のさまざまなタンパク質成分をほぼ分解でき、腫瘍細胞侵入の組織学的バリアを破壊し、腫瘍の侵入と転移において重要な役割を果たします。そのため、腫瘍の侵入と転移における彼らの役割はますます注目されています。このプロセスにおける主要なプロテアーゼです。MMPファミリーの26のメンバーが分離され、同定されており、その番号はMMP1～26です。基質と断片の相同性に基づいて、MMPはコラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ、マトリックス分解因子、マトリックスリシン、フリン活性化MMPおよびその他の分泌MMPの6つのカテゴリに分類されます。

構成

タイプIVコラーゲナーゼは最も重要なタイプの1つです。主に2つの形態があります。1つは分子量92kDの糖化されたもので、MMP-9と名付けられています。もう1つは非糖化で、分子量72kDのもので、MMP-2と名付けられています。現在、MMP-2とMMP-9に関する研究はより深く進んでいます。MMP-2遺伝子はヒトの染色体16q21に位置し、13のエクソンと12のイントロンから構成されています。構造遺伝子の総長は27 kbです。他のメタロプロテイナーゼとは異なり、MMP-2遺伝子の5'フランキング配列プロモータ領域にはTATAボックスの代わりに2つのGCボックスが含まれています。活性化されたMMP-2は、マトリックスを貫通する細胞の突出部に位置しています。酵素的に加水分解された細胞間マトリックス成分と基底膜タイプIVコラーゲンの主要成分において「ドリル」の役割を果たすと推定されています。さらに、MMP-3とMMP-10がPG、LN、FN、タイプIIIおよびタイプIVコラーゲン、ゼラチンに作用できることが確認されています。また、MMP-3はMMP-1や他のファミリーメンバーを活性化できます。MMP-7はゼラチンとFNに作用できます。MMP-1は生産範囲が広く、間質線維芽細胞、マクロファージ、内皮細胞、上皮細胞によって生成されることができます。通常、MMP-1の陽性率は非常に低いですが、さまざまな刺激の下で高発現することがあります。研究によると、悪性腫瘍におけるMMP-1の高発現は予後に関連しています。MMPの活性は、遺伝子転写レベル、非活性酵素前駆体のプロテオリティック活性化、特異的抑制因子（TIMP）の3つのレベルによって調節されています。

分類

阻害剤

MMPは、メタロプロテイナーゼの特異的内因性組織阻害因子（TIMP）によって阻害されます。TIMPには、4つのプロテアーゼ阻害因子ファミリーが含まれています：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3およびTIMP-4。合成阻害剤は通常、MMPの活性部位にある触媒亜鉛原子に強く結合するキレート基を含んでいます。一般的なキレート基には、ヒドロキサメート、カルボキシレート、チオールおよびホスフィニルが含まれます。ヒドロキサメートは、亜鉛原子の二座配位によるため、MMPおよび他の亜鉛依存性酵素の阻害剤として特に効果的です。これらの阻害剤の他の置換基は、ターゲットMMPのさまざまな結合ポケットと相互作用するように設計されているため、阻害剤は特定のMMPに対して多かれ少なかれ特異的です。