マンノシダーゼ

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マンノシダーゼはマンノースを加水分解する酵素です。マンノシダーゼのファミリーは、内因性タンパク質の新しく形成された糖タンパク質を成熟した糖タンパク質に処理する役割も担っており、これには高度に異種の複雑な糖鎖が含まれています。タンパク質のN-グリコシル化は、さまざまな酵素によって調節されています。異なるタイプのグリコシダーゼとグリコシルトランスフェラーゼが、タンパク質のN-グリコシル化における糖の修飾を触媒します。α-マンノシダーゼは、多くのメンバーから構成される重要なグリコシダーゼです。マンノース残基を切断することによって、糖鎖を高マンノース型から複雑な構造に変換する重要な役割を果たします。

図1. マンノシダーゼのタンパク質構造。

分類

N-グリコシル化プロセスに関与するマンノシダーゼは、触媒する加水分解結合位置の違いに応じてα-マンノシダーゼとβ-マンノシダーゼに分けることができ、マンノースα-1,2に関与しています。α-1,3、α-1,6およびβ1-4グリコシド結合の加水分解プロセスです。これまでに、20種類以上のα-マンノシダーゼcDNAがクローニングされており、そのうち6つはヒト由来です。α-マンノシダーゼは主に内因性小器官、ゴルジ体、リソソームおよび細胞質内の他の小器官に存在します。その機能は、オリゴ糖構造の末端にある異なる接続されたマンノース残基を切断して、高マンノース、複雑、異種の小器官を形成することです。合成N-オリゴ糖。基質特異性、酵素分子量、保存された配列ドメインおよびアルカロイド阻害に対する感受性に基づいて、Moremenは発見されたα-マンノシダーゼを2つの主要なカテゴリ、IおよびIIに分けました。

グリコシル化プロセスにおけるマンノシダーゼの役割

N-グリコシル化は、オリゴ糖が内因性タンパク質および膜結合タンパク質のアスパラギン酸残基のアミノ基に結合するプロセスであり、これは内因性小器官のリボソームによって触媒されます。タンパク質ペプチド鎖が合成されるのと同時に、アスパラギン酸-Xaa-トリプトファン-セリン（Asn-Xaa-Ser Thr、Xaaはプロリン以外のすべてのアミノ酸残基）のトリプレット配列コードがある場合、すなわち糖の基部でグリコシル化を開始することが可能です。ペプチド鎖が内因性小器官の空洞に入ると、N-糖鎖は切断され、内因性小器官膜構造に位置する処理酵素によって高マンノース型に加工されます。ゴルジ体に入って、膜構造上の酵素によって引き続き処理および合成されます。いくつかのケースでは、Asn-Xaa-Cys配列もグリコシル化部位として使用されます。N-グリコシル化プロセスには、さまざまな酵素の参加が含まれ、主にグリコアシル転移酵素とグリコシダーゼが関与しています。前者は、活性ドナー（通常はNDP-糖）の単糖部分を受容体物質に転送する役割を担っています。糖、タンパク質、脂質など; 後者の触媒活性は、糖タンパク質の糖鎖上のさまざまな糖群を切断することです。これら二つが一緒にN-グリコシル化を完了します。以下では、グリコシダーゼにおけるα-マンノシダーゼのいくつかの特徴を主に要約します。異なるタイプのα-マンノシダーゼの機能は、糖タンパク質の糖鎖における異なる接続されたマンノシル群を切断することです。これはN-グリカンの成熟に必要であるだけでなく、その分解プロセスにも関与しています。

α-マンノシダーゼ関連疾患

これまでに、人間はグリコシル化プロセスに関連する9つの疾患を発見しており、すべて常染色体劣性疾患です。N-グリコシル化の成熟および分解プロセスにおける各グリコシル化の剪定は、特定の酵素によって触媒されます。いずれかのリンクで酵素が不足または不十分であると、細胞内および分泌された糖タンパク質のグリコシル化が不完全になる可能性があります。先天性グリコシル化機能不全の病理学的症状を引き起こします。現在、α-マンノシダーゼの障害によって引き起こされることが判明している疾患は、先天性発育性貧血II型およびα-マンノシドーシス（α-マンノシドーシス）です。

図2. アルファ-マンノシドーシスはリソソーム蓄積障害です。