リゾホスホリパーゼ

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序論

リゾホスホリパーゼは、それぞれニューロパチー標的エステラーゼ（NTE）およびNTE関連エステラーゼとして一般に呼称される。NTEは、有機リン化合物誘発遅発性ニューロパチーの研究過程で発見された。NTEは小胞体に局在する膜貫通タンパク質でホスホリパーゼB活性を有し、レシチンおよびリゾレシチンの脱アシル化を触媒して細胞内リン脂質代謝を制御し、胚発生、神経発生および軸索維持に必須である。

構造

リゾホスホリパーゼは、小胞体膜に組み込まれた膜内在性タンパク質として、外因性および内因性に発現する。残存構造（調節ドメインおよび触媒ドメインを含む）は小胞体の細胞質側に位置し、C末端は小胞体の細胞質側を向き、触媒ドメインも小胞体の細胞質側に付随している。in vitroアッセイにより、PNPLA7はリゾホスファチジルコリン（LPC）に対する触媒活性を有し、リゾホスファチジルコリンおよびその他のリゾリン脂質を加水分解し得ることが示された。

図1．リゾホスホリパーゼの構造（Chang P A., et al. 2010）

発現

リゾホスホリパーゼの発現は栄養状態により制御され、脂質代謝が活発な脂肪組織、骨格筋、心筋および精巣で比較的高発現である。脂肪組織で高発現するリゾホスホリパーゼとして、その発現は栄養状態により調節される。摂食条件下のマウスでは各組織におけるリゾホスホリパーゼ発現は相対的に低い一方、絶食により脂肪組織、心筋、骨格筋、精巣および肝臓での発現が増強され、絶食後の再摂食によりリゾホスホリパーゼ発現は低下した。定量PCR解析により、絶食がリゾホスホリパーゼの転写産物スプライシングを制御し、活性型リゾホスホリパーゼの発現を増加させる一方、不活性スプライス変異体の発現を減少させることが示された。高脂肪食を与えたマウスの肝臓では、通常食群と比較してリゾホスホリパーゼ発現が有意に増加した。

リゾホスホリパーゼは肝脂質代謝および脂肪肝を制御する

リゾホスホリパーゼの組織分布、触媒活性、細胞内局在および発現特性は、脂質代謝およびエネルギー代謝に関与する可能性を示唆する。マウス由来リゾホスホリパーゼをCOS-7細胞に安定発現させると、他のリゾリン脂質レベルを変化させることなく、不飽和脂肪酸を含むLPCの細胞内含量が有意に低下した。さらに、肝細胞癌細胞株Huh7におけるリゾホスホリパーゼ発現は脂質蓄積を有意に低減し、リゾホスホリパーゼ発現をノックダウンすると脂質蓄積が増加した。

要約

小胞体膜に局在するリゾホスホリパーゼとして、リゾホスホリパーゼはリゾリン脂質を加水分解しリン脂質代謝を制御するが、リゾホスホリパーゼ介在性リン脂質代謝の生理学的役割は十分には解明されていない。リゾホスホリパーゼは主として、脂質代謝およびエネルギー変換が活発な脂肪組織、心筋、骨格筋などに発現し、その発現は栄養状態により制御される。肝臓においては、リゾホスホリパーゼがユビキチン-プロテアソーム経路を介したApoE分解を制御し、VLDL分泌に影響することで肝脂質代謝を調節することが見出されており、リゾホスホリパーゼとApoEの相互作用は触媒活性とは関連しない。