IMPDH2

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序論

IMPデヒドロゲナーゼ2（IMPDH2）は、de novoグアニンヌクレオチド生合成における律速酵素である。したがって、DNAおよびRNA合成に必要な細胞内グアニンのデオキシヌクレオチドおよびリボヌクレオチドプールの維持に関与する。IMPDH2は、イノシン-5′-一リン酸（IMP）をNAD依存的に酸化してキサンチン-5′-一リン酸（XMP）へ変換し、XMPはさらにグアノシン-5′-一リン酸（GMP）へ変換される。IMPDH2は、天然物サングライフリンAの細胞内標的として同定されている。

図1. IMPDH2の構造。

構造と機能

IMPDHは四量体酵素であり、分子量約55 kDaの単量体サブユニットから構成される[5]。通常、400～500残基からなる。IMPおよびNADの結合を伴う活性部位の模式図を示す。タンパク質の主要残基（白）および触媒システイン（シアン）を示し、破線は極性相互作用を示す。多くのIMPDH単量体は2つの構造ドメインを有する。すなわち、（β/α）8バレルからなる触媒ドメインで、活性部位はバレルのC末端側ループに位置する。もう一つは、デヒドロゲナーゼ配列中に挿入された2つの反復シスタチオニンβ-シンターゼ（CBS）ドメインからなるサブ構造ドメインである。

腫瘍標的として

IMPDH2は、IMP代謝分岐点におけるde novo GTP生合成の律速反応を触媒する。IMPDH活性は、検討されたすべてのラット肝細胞腫において正常肝より上昇しており、その上昇は腫瘍増殖速度の増加と正の相関を示した。代謝フラックスの測定により、無傷のがん細胞における増殖プログラムの発現が、IMPがグアニル酸生合成へ優先的に流入することと関連していることが示されている。チアゾフリンによるIMPDH阻害およびK562ヒト白血病細胞におけるGTPプールの低下は、c-Ki-rasおよびc-mycプロトオンコジーンのダウンレギュレーションをもたらし、赤芽球系分化を誘導した。チアゾフリンは、肝細胞腫3924A担持ラットにおけるin vivoで治療効果を示し、難治性白血病患者を対象とした臨床試験でも有効性が示された。これらの研究では、チアゾフリンは正常組織と比較して腫瘍性細胞に対する選択的毒性を示した。したがって、IMPDHはがん化学療法における感受性の高い標的である。

触媒機構

IMPデヒドロゲナーゼの機構は、以下の2つの異なる化学反応からなる一連の過程を含む。
(1) NAD+へのヒドリド移動を伴う迅速な酸化還元反応により、NADHと酵素結合型XMP中間体（E-XMP*）が生成される。
(2) 酵素からXMPを遊離させる加水分解段階。IMPが活性部位に結合し、保存されたシステイン残基がプリン環の2位を求核攻撃する。続いて、C2位からNAD+へ水素陰イオンが移動し、E-XMP*中間体が形成される。

臨床的意義

本遺伝子は一部の腫瘍で発現亢進しており、悪性形質転換に関与する可能性が示唆される。グアニンヌクレオチド合成は、正常な細胞機能および増殖の維持に必須であり、細胞増殖および免疫応答の維持にも重要である。IMPDHの発現は、一部の腫瘍組織および細胞株で上方制御されていることが確認されている。BおよびTリンパ球は、正常な活性化および機能にIMPDHへの依存性を示し、IMPDH発現の亢進が認められる。したがって、IMPDHは免疫抑制薬およびがん化学療法の薬剤標的として位置付けられている。