IMPDH2

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導入

IMP脱水素酵素2は、新規グアニンヌクレオチド生合成における律速酵素です。したがって、DNAおよびRNA合成に必要な細胞内グアニンデオキシヌクレオチドおよびリボヌクレオチドプールの維持に関与しています。IMPDH2は、イノシン-5'-一リン酸をキサンチン-5'-一リン酸に酸化するNAD依存的な反応を触媒し、その後グアノシン-5'-一リン酸に変換されます。IMPDH2は、天然物サングリフェリンAの細胞内標的として特定されています。

図1. IMPDH2の構造。

構造と機能

IMPDHは、約55 kDaの分子量を持つ単量体サブユニットからなる四量体酵素です[5]。通常、400-500残基で構成されています。IMPとNADが結合する活性部位の視覚的表現。タンパク質の重要な残基（白）と触媒システイン（シアン）が示されています。破線は極性接触を示します。ほとんどのIMPDH単量体は、触媒（β/α）8-バレル構造ドメインと、脱水素酵素配列に挿入された2つの繰り返しシスタチオニンβ-合成酵素（CBS）構造ドメインからなるサブ構造ドメインを含んでいます。

腫瘍標的として

IMPDH2は、IMP代謝分岐点での新規GTP生合成の律速反応を触媒します。IMPDHの活性は、正常な肝臓よりも上記のすべてのラット肝腫瘍で増加し、その上昇は腫瘍成長率の増加と正の相関がありました。代謝フラックスを測定することにより、完全な癌細胞の増殖プログラムの発現が、IMPのグアニル酸生合成への優先的なチャネリングと関連していることが示されました。チアゾフリンによるIMPDHの阻害とK562ヒト白血病細胞におけるGTPプールの減少は、c-Ki-rasおよびc-myc前癌遺伝子のダウンレギュレーションを引き起こし、赤血球分化を誘導しました。チアゾフリンは、肝腫瘍3924Aを有するラットおよび難治性白血病患者における臨床試験でin vivo治療効果を示しました。これらの研究では、チアゾフリンは正常組織に対して腫瘍細胞に対する選択的毒性を提供しました。したがって、IMPDHは癌化学療法の敏感な標的です。

触媒メカニズム

IMP脱水素酵素のメカニズムは、以下の2つの異なる化学反応の一連の反応を含みます：
(1) NAD+に水素を転送してNADHと酵素結合XMP中間体（E-XMP*）を生成する迅速な酸化還元反応。
(2) 酵素からXMPを放出する加水分解ステップ。IMPは活性部位に結合し、保存されたシステイン残基がプリン環の2位を攻撃します。水素アニオンはC2位置からNAD+に転送され、E-XMP*中間体が形成されます。

臨床的意義

この遺伝子は一部の腫瘍で上方制御されており、悪性変換に関与している可能性があります。グアニンヌクレオチド合成は、正常な細胞機能と成長を維持するために不可欠であり、細胞増殖と免疫応答の維持にも重要です。IMPDHの発現は、一部の腫瘍組織および細胞株で上方制御されていることがわかっています。BおよびTリンパ球は、正常な活性化と機能にIMPDHに依存しており、IMPDHの発現が上方制御されていることを示しています。したがって、IMPDHは免疫抑制および癌化学療法の薬物標的として取り上げられています。