IDH

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イソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH) は、イソクエン酸の酸化的脱炭酸反応を触媒し、α-ケトグルタル酸 (α-ketoglutarate) と CO₂ を生成する酵素です。これは二段階のプロセスで、イソクエン酸 (二次アルコール) をオキサロスシン酸 (ケトン) に酸化し、その後、カルボキシル基をケトンに脱炭酸してα-ケトグルタル酸を形成します。ヒトでは、IDHは三つのアイソフォームが存在します：IDH3はクエン酸回路の第三段階を触媒し、同時にミトコンドリア内でNAD⁺をNADHに変換します。アイソマーのIDH1とIDH2は、クエン酸回路の範囲外で同じ反応を触媒し、NAD⁺の代わりにNADP⁺を補因子として使用します。これらは細胞質およびミトコンドリア、ペルオキシソームに局在しています。

図1. イソクエン酸デヒドロゲナーゼ二量体のタンパク質構造。

臨床的意義

上昇: 急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝癌、肝転移癌、胆石症、胆嚢炎、胆管閉塞、膵炎、右心不全、肺梗塞、新生児黄疸、溶血性疾患など。

減少: 大面積の肝細胞壊死。

ICD活性の増加を引き起こす要因: 溶血、Mn²⁺、Co²⁺、Mg²⁺、アミノサリチル酸、アンフォテリシンB、アンドロゲン、麻酔薬、四塩化炭素、ケノデオキシコール酸、クロルプロマジン (chloropromazine) オキザジン)、エタノール、イソニアジド、メトトレキサート、ブタゾン。

ICD活性の減少を引き起こす要因: エチレンジアミン四酢酸 (EDTA)、オキサレート、塩化ナトリウム、重金属イオン、フッ化物、β-クロロ水銀ベンゾ酸、ヨードアセテート、Ba²⁺、Zn²⁺、CN -待機。

構造

NAD-IDHは3つのサブユニットで構成され、アロステリックに調節され、統合されたMg²⁺またはMn²⁺イオンを必要とします。既知の構造を持つ最も近いホモログはE. coli NADP依存性IDHで、これは2つのサブユニットのみを持ち、アミノ酸配列に基づいて13%の同一性と29%の類似性を持ち、人間のIDHとは異なり、密接な比較には適していません。既知のNADP-IDHはすべてホモ二量体です。ほとんどのイソクエン酸デヒドロゲナーゼは二量体で、具体的にはホモ二量体（2つの同一のモノマーサブユニットが1つの二量体ユニットを形成）です。C. glutamicumとE. coliを比較すると、それぞれモノマーと二量体で、両方の酵素は「同一の反応を効率的に触媒する」ことがわかりました。しかし、C. glutamicumはE. coliの10倍の活性を持ち、NADPに対して7倍の親和性/特異性を示しました。C. glutamicumはNAD⁺よりもNADP⁺を好みました。

活性部位

Desulfotalea psychrophila (DpIDH) および豚 (PcIDH) には、活性部位に結合した3つの基質があります。

• イソクエン酸は、約8つのアミノ酸の保存された配列を介して水素結合により活性部位に結合します。これらのアミノ酸には（残基は異なる場合がありますが、類似の特性を持つ）チロシン、セリン、アスパラギン、アルギニン、アルギニン、アルギニン、チロシン、リジンが含まれます。これらの位置はバックボーン上で異なりますが、すべて近接範囲内にあります（例：Arg131 DpIDHおよびArg133 PcIDH、Tyr138 DpIDHおよびTyr140 PcIDH）。
• 金属イオン (Mg²⁺、Mn²⁺) は、3つの保存されたアミノ酸に水素結合を介して結合します。これらのアミノ酸には3つのアスパラギン酸残基が含まれます。
• NAD⁺およびNADP⁺は、IDH酵素間で類似の特性を持つ4つの領域内で活性部位に結合します。

調節

クエン酸回路のIDHステップは、通常（ただし常にではない）クエン酸回路における不可逆反応であり、大きな負の自由エネルギー変化を持っています。したがって、イソクエン酸の枯渇を避けるために（したがってα-ケトグルタル酸の蓄積を避けるために）、慎重な調整が必要です。基質の可用性（イソクエン酸、NAD +またはNADP⁺、Mg²⁺ / Mn²⁺）、生成物の阻害（クエン酸回路外のNADHまたはNADPHによる）およびα-ケトグルタル酸、競争的フィードバック阻害（ATP阻害の単純なメカニズムによって反応が刺激されます）。