IDE

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背景

インスリン分解酵素 (IDE) は、110 kDa の亜鉛を必要とするメタロプロテアーゼで、インスリンの分解を担当しています。IDE がインスリン B チェーンを分解する能力は、60 年以上前に発見されました。IDE は細胞質、細胞膜、特定の細胞小器官（ペルオキシソーム、ミトコンドリア、など）に存在し、細胞外空間に分泌されます。IDE はインスリン感受性細胞と非インスリン感受性細胞の両方に広く発現しており、E. coli から哺乳類までほとんどの生物に存在します。

IDE によるインスリン分解は主に肝臓と腎臓で行われます。肝臓は初回の門脈通過中に約 75% を除去します。さらに、インスリンの分解は線維芽細胞、単球、脂肪細胞、リンパ球、その他多くの組織でも発生します。インスリンは IDE の好ましい基質ですが、酵素はグルカゴン、ベータアミロイドペプチド (Aβ)、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インスリン様成長因子 1 および 2 など、他の多くの短いポリペプチドも切断できます。これらの多くはアミロイド原性です。IDE の N および C 末端ユニットは、亜鉛結合活性部位を含むプロテオリティックチャンバーの 2 つの部分を形成します。オープンコンフォメーションでは、基質が出入りできます。プロテアーゼがクローズドコンフォメーションにあるときのみ、二部構成の触媒部位が完全に形成され、活性化されます。したがって、IDE はチャンバー内に収まる最大 70 アミノ酸を含むペプチドを切断できますが、大きなタンパク質には無力であり、強い切断部位特異性を示しません。興味深いことに、IDE-N と IDE-C の接触を妨げる標的変異は、酵素の触媒活性を 40 倍増加させました。分解活性に加えて、IDE は一部の細胞においてアンドロゲンおよびグルココルチコイド受容体の調節、抗原提示、ペルオキシソーム脂肪酸酸化、細胞の成長および分化などの調節的役割を果たすこともあります。など

IDE と 2 型糖尿病

T2DM はインスリン抵抗性を特徴とする代謝障害であり、相対的なインスリン分泌の減少を伴うこともあります。全ゲノムおよび候補遺伝子法の研究から、染色体 10 の IDE 遺伝子座における遺伝的多型が T2DM のリスク増加と密接に関連していることがわかりました。それ以来、多くの研究が IDE 多型とインスリン感受性、インスリン分泌の減少、肝臓のインスリン分解など、インスリン代謝の障害のさまざまな側面との関係を報告しています。T2DM の他の典型的な特徴に加えて、Goto-Kakizaki ラットモデルにおける IDE 変異は細胞のインスリン分解に変化を引き起こす可能性があります。一方、IDE の過剰発現はインスリン分解の速度を増加させ、インスリンシグナル伝達経路におけるインスリン刺激の効率を効果的に低下させます。これらの研究は、IDE のレベルと活性が T2DM の病因に寄与する可能性があることを示しています。

I. アーサー・ミルスキーは、IDE を発見し、IDE 阻害剤が理想的な抗糖尿病治療戦略を提供するだろうと予測しました。過去 10 年間で、一連の新しい強力な IDE 阻害剤が開発されました。その中で、Maianti et al. は、IDE 阻害剤 6bK を T2DM の新しい戦略として使用することを提案しました。この結論は、急性 6bK 治療後のやせたマウスと肥満マウスにおける経口グルコース投与後の食後血糖濃度の低下に基づいています。しかし、IDE 活性の長期的な阻害が人間の抗糖尿病戦略としても効果的であるかどうかはまだ決定されておらず、糖尿病患者における IDE の調節に関する追加の研究が必要です。IDE 阻害は慢性的な高インスリン血症を引き起こし、インスリン抵抗性を増加させ、インスリン分泌を損なう可能性があることは言及する価値があります。 

図 1. 薬理学的 IDE 阻害の可能性のある副作用 (Pivovarova, O.; et al. 2016)

IDE とアルツハイマー病

アルツハイマー病は、神経炎症、Aβ 凝集、認知機能障害を特徴とする神経変性疾患です。T2DM と遅発性 AD の多くの類似した病理学的メカニズムのため、AD は一般的に糖尿病の一形態と見なされ、「タイプ 3 糖尿病」と呼ばれています。T2DM、高インスリン血症、全身的なインスリン抵抗性はすべて AD のリスクを増加させ、その逆もまた然りです。同時に、いくつかの研究は、IDE 遺伝子座内の多型と AD リスクおよび血漿 Aβ レベルとの関連を報告しています。多くの人間の研究は、AD 患者および AD 高リスク患者の脳における Aβ 分解 IDE 活性と発現の低下を発見していますが、一部の研究者は IDE 活性の変化を観察していません。興味深いことに、Kim et al. は、染色体 10 に関連する遅発性 AD において IDE 活性が低下しているが、その発現は低下していないことを発見し、IDE 活性における全身的な欠陥の可能性を示唆しています。したがって、場合によっては、AD は IDE が Aβ を分解できないことによって引き起こされる可能性があります。 

図 2. 2 型糖尿病とアルツハイマー病の間の病理学的リンクとしての IDE (Pivovarova, O.; et al. 2016)