統合開発環境

関連する読書

背景

インスリン分解酵素（insulin degrading enzyme：IDE）は、亜鉛（Zn）を要求する110 kDaのメタロプロテアーゼであり、インスリン分解を担う。IDEがインスリンB鎖を分解し得ることは、60年以上前に見出された。IDEは細胞質、細胞膜、特定の細胞内小器官（ペルオキシソーム、ミトコンドリア等）に局在し、さらに細胞外空間へ分泌される。IDEはインスリン感受性細胞および非感受性細胞の双方で広く発現しており、大腸菌（E. coli）から哺乳類に至るまで多くの生物に存在する。

IDEを介したインスリン分解は主として肝臓および腎臓で起こる。肝臓は門脈一次通過時に約75%を除去する。加えて、線維芽細胞、単球、脂肪細胞、リンパ球、ならびにその他多くの組織でもインスリン分解が生じる。インスリンはIDEの優先基質であるが、本酵素はグルカゴン、βアミロイドペプチド（Aβ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インスリン様成長因子1および2など、他の多くの短鎖ポリペプチドも切断し得る。これらの多くはアミロイド形成性を有する。IDEのN末端およびC末端ユニットは、亜鉛結合性の活性部位を含むプロテアーゼ反応チャンバーを構成する2つの部分を形成する。開放型コンフォメーションでは基質が出入り可能である。プロテアーゼが閉鎖型コンフォメーションのときにのみ、二分割された触媒部位が完全に形成され活性化される。したがって、IDEはチャンバー内に収容可能な最大70アミノ酸程度までのペプチドを切断できる一方、大型タンパク質には作用できず、切断部位特異性も強くは示さない。興味深いことに、IDE-NとIDE-Cの接触を破綻させる標的変異により、酵素の触媒活性が40倍増加した。分解活性に加え、IDEは一部の細胞において、アンドロゲン受容体およびグルココルチコイド受容体の調節、抗原提示、ペルオキシソーム脂肪酸酸化、細胞増殖および分化等の制御的役割も担い得る。

IDEと2型糖尿病

2型糖尿病（T2DM）はインスリン抵抗性を特徴とする代謝性疾患であり、相対的なインスリン分泌低下を伴う場合もある。ゲノムワイド解析および候補遺伝子解析により、第10染色体上のIDE遺伝子座における遺伝子多型がT2DMリスク増加と密接に関連することが示された。その後、多くの研究により、IDE多型と、インスリン感受性、インスリン分泌低下、肝臓におけるインスリン分解など、インスリン代謝障害のさまざまな側面との関連が報告されている。T2DMの他の典型的特徴に加え、Goto-KakizakiラットモデルにおけるIDE変異は、細胞内インスリン分解の変化を引き起こし得る。一方、IDEの過剰発現はインスリン分解速度を増加させ、インスリンシグナル伝達経路におけるインスリン刺激効率を実質的に低下させる。これらの研究は、IDEの発現量および活性がT2DMの病態形成に寄与し得ることを示している。

IDEを発見したI. Arthur Mirskyは、IDE阻害薬が理想的な抗糖尿病治療戦略となると予測した。過去10年間で、新規かつ強力なIDE阻害薬が一連で開発されている。その中で、Maianti et al.は、IDE阻害薬6bKの使用をT2DMに対する新たな戦略として提唱した。この結論は、急性6bK投与後のやせ型および肥満マウスにおいて、経口ブドウ糖負荷後の食後血糖濃度が低下したことに基づく。しかし、IDE活性の長期阻害がヒトにおける抗糖尿病戦略としても有効であるか否かは未だ確定しておらず、糖尿病患者におけるIDE制御に関する追加検討が必要である。なお、IDE阻害は慢性的高インスリン血症を惹起し、インスリン抵抗性を増大させ、インスリン分泌を障害する可能性がある点に留意すべきである。 

図1. 薬理学的IDE阻害に伴い得る副作用（Pivovarova, O.; et al. 2016）

IDEとアルツハイマー病

アルツハイマー病（AD）は、神経炎症、Aβ凝集、ならびに認知機能障害を特徴とする神経変性疾患である。T2DMと遅発性ADには多くの類似した病態機序が存在することから、ADは一般に糖尿病の一形態とみなされ、「3型糖尿病」と呼称されることがある。T2DM、高インスリン血症、全身性インスリン抵抗性はいずれもADリスクを増加させ、またその逆も成り立つ（vice versa）。同時に、IDE遺伝子座内の多型とADリスクおよび血漿Aβ濃度との関連を報告した研究もある。多数のヒト研究により、AD患者およびAD高リスク被験者の脳において、Aβ分解に関与するIDE活性および発現が低下していることが示されている一方、IDE活性の変化を観察しなかった研究者もいる。興味深いことに、Kim et al.は、第10染色体連鎖の遅発性ADにおいてIDE活性が低下しているが、発現は低下していないことを見出し、IDE活性に関する全身性の欠陥が存在する可能性を示唆した。したがって、一部の症例では、IDEによるAβ分解不全がADの原因となり得る。 

図2. 2型糖尿病とアルツハイマー病を結ぶ病態学的リンクとしてのIDE（Pivovarova, O.; et al. 2016）