HRV3C

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ヒトライノウイルス (HRVs)

ヒトライノウイルス (HRVs) は、ファミリー小RNAウイルスの属エンテロウイルスに属する小型の非エンベロープウイルスで、HRV-A、HRV-B、HRV-Cの3つの主要な種があり、それぞれに複数の血清型があります。ヒトライノウイルスは約7000bpの一本鎖RNAを持ち、このオープンリーディングフレームはウイルス感染中にポリタンパク質をコードし、その後、P1、P2、P3の3つの前駆体ポリタンパク質に分割されます。その中で、前駆体ポリタンパク質P1はさらにVP1、VP2、VP3、VP4に切断され、これら4つの構造タンパク質の単一コピーがウイルス前駆体を形成し、60の前駆体が20面体カプシドを形成します。一方、前駆体ポリタンパク質P2とP3はさらに7つの非構造タンパク質に切断され、その中の1つが3Cプロテアーゼです。

3Cプロテアーゼ

ヒトライノウイルス3Cプロテアーゼ (HRV 3Cプロテアーゼ) は非構造タンパク質として、ウイルスカプシドの組み立てには関与せず、ほとんどの前駆体タンパク質の切断と分離に関与し、成熟したウイルスタンパク質の生成とウイルス複製にとって重要な機能タンパク質です。現在、記事ではヒトライノウイルス3Cプロテアーゼの結晶構造が3つ報告されており、それは血清型HRV2、HRV14、HRV16の3Cプロテアーゼです。

構造

さまざまな血清型のヒトライノウイルス3Cプロテアーゼの基質結合ポケットは非常に保存されていますが、S2活性ポケットには高い変異性があります。HRV2の3Cプロテアーゼは、S2活性ポケットに保存されていないアミノ酸残基のリジン69とアスパラギン130を持ち、HRV16の3Cプロテアーゼでは中程度の体積のアミノ酸リジン69とスレオニン130に置き換えられています。一方、HRV14の3CプロテアーゼのS2活性ポケットは、より小さな体積のアミノ酸アスパラギン69とスレオニン130で構成されており、より大きなS2活性ポケットを形成しています。より大きなS2活性ポケットは、より大きなP2置換基を収容でき、S2ポケットのプロテアーゼ-阻害剤相互作用は阻害剤活性に大きな影響を与えます。したがって、S3およびS4ポケットの分子設計を省略し、強力な抗ウイルス活性を持つ阻害剤2を直接得ることができます。

阻害剤

HRVに感受性のある人々にとって、HRVによる感染は患者とその家族に大きな苦痛をもたらし、社会に大きな経済的損失をもたらします。RNAウイルスはDNA修復システムを持たないため、RNAウイルスは高い突然変異原性と多様性を持っています。新しい変異ウイルスの薬剤開発の遅延を避けるために、広範囲にわたる阻害剤の開発は主要な研究方向です。ヒトライノウイルス3Cプロテアーゼのウイルス増殖における重要な役割を考慮し、科学研究はプロテアーゼS2、S1、S1'ポケットの特異性のために一連の阻害剤を設計することを目指しました。その中には、スクリーニングされた非ペプチド可逆阻害剤（例：ヘテロ環脂質1）やペプチドの不可逆阻害剤があります。

HRV3Cの基質切断配列

ヒトライノウイルスによってコードされたポリタンパク質は、切断によって11の成熟したウイルスタンパク質と機能的ウイルス酵素に切断され、そのうち8つの部位がヒトライノウイルス3Cプロテアーゼによって切断されます。これらの切断部位に基づいて、ヒトライノウイルス3Cプロテアーゼは特定のアミノ酸配列のセグメントを認識でき、切断反応はGIn-Gly、Gln-Ala、Glu-Glyの間で発生します。ある研究の結果は、ヒトライノウイルス3Cプロテアーゼが2Cと3Aの間の配列DSLETLFQ↓GPVYKDLEを認識したときに最大の切断効率を示したことを示しました。後の研究では、ヒトライノウイルス3Cプロテアーゼの最短アミノ酸認識配列は6アミノ酸（TLFO↓Gp）であり、PIおよびP1'部位でそれぞれGInおよびGlyに対して高い特異性を示すことが確認されました。しかし、これらの部位に対する詳細なアミノ酸特異性はまだ不足しています。