HPA1

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背景

細胞外マトリックス（ECM）は、恒常性および組織の完全性を維持する上で不可欠である。ヘパラン硫酸（HS）はECMの重要な構成要素であり、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）の形態で、その調節機能および構造的完全性の維持に寄与する。HSPGは、ECMおよび基底膜（さらに細胞表面および細胞内）において、多様な形態で存在する。 

ヘパラナーゼ（HPSE、HPA1とも呼称）は、血小板や免疫細胞など限られた細胞・組織型でのみ発現し、ヘパラン硫酸を切断する唯一の哺乳類酵素である。HPSEの酵素活性はECMリモデリングを引き起こし、HS結合タンパク質（HSBP）の生物学的利用能を増大させる。これにより、血管新生、免疫細胞遊走、創傷治癒、炎症、転移などの生理的・病理的プロセスが影響を受ける。遺伝子発現の制御異常はがんの主要な徴候であり、腫瘍微小環境（TME）におけるHPSEの過剰発現をもたらし、病的なECMリモデリングを誘導するとともに、がん促進性HSBPの放出を促進する。実質的に、ほぼすべてのがんでヘパラナーゼの過剰発現が報告されており、腫瘍増殖および転移、ならびにそれに伴う患者生存率の低下に関連する。さらにヘパラナーゼは、細胞接着や凝固促進活性の亢進など、細胞内シグナル伝達および遺伝子発現制御の過程において、多様な非酵素的機能も示す。腫瘍微小環境における本酵素の多面的役割を踏まえ、これらの代表的特徴の制御因子としての位置づけが示され、ヘパラナーゼ標的治療の研究が進展している。

がんの特徴におけるヘパラナーゼの役割

がんにおいて細胞増殖は、もはや精緻に制御されたプロセスではない。HSは細胞増殖を制御する多様なHSBPに結合して隔離し、その生物学的利用能を制限することで下流のシグナル伝達を制御する。HPSEによるHS切断はECMをリモデリングし、これらHSBPを放出することで細胞増殖を上方制御する。がん細胞増殖の主要な制御因子は、TP53にコードされるp53腫瘍抑制因子である。HPSEの発現は、野生型p53がHPSEプロモーターに結合することと関連する。TP53遺伝子の変異はHPSE発現の上方制御を引き起こし、HPSE介在性の増殖抑制回避機構の多くを促進する。定義上、がん細胞は不死化している。染色体末端のテロメアは細胞複製の制御における鍵である。テロメラーゼを発現するがんは不死的複製を達成し得るが、テロメラーゼとHPSEの間には協調関係が存在する可能性がある。多くの免疫細胞がTMEと密接に関連し、腫瘍進展を促進することが示されている。腫瘍間質と創傷炎症の類似性から、腫瘍は「治癒しない創傷」と表現される。さらに、感染は悪性腫瘍の15％超の原因であると考えられており、炎症は感染媒介性がんの発生において主要な役割を担う。

HPSEは白血球の遊走を促進し、マクロファージ、好中球、樹状細胞（DC）、肥満細胞など、急性および慢性炎症反応の媒介に関与する多様な自然免疫細胞に影響を及ぼすことが示されている。浸潤免疫細胞の一部は腫瘍排除に寄与する一方で、別の免疫細胞群は腫瘍増殖を促進し、不良な臨床転帰につながる。

図1．HPSEは、がんのすべての特徴および促進特性を制御する（Jayatilleke, K.M.; Hulett, M.D. 2020）

TMEにおけるHPSEの二面的役割？

腫瘍発生におけるHPSEの重要かつ多面的な役割により、HPSEは治療標的候補として多くの研究者の注目を集めている。現在、一部の阻害剤はヒト臨床試験に進んでおり、多くの阻害剤がさまざまな開発段階にある。近年のHPSE介在性腫瘍免疫に関する研究は、HPSEがTMEにおいて腫瘍増殖を促進する役割と抑制する役割の双方を担い得ることを示唆している。これら相反するデータを踏まえ、TMEにおけるHPSEを標的化することが患者にとって有害か有益かという問いが提起されている。がんにおけるHPSEの役割に関するデータが蓄積するにつれ、画一的（one-size-fits-all）なアプローチは最適ではないことが明らかである。実際、HPSE阻害剤は一部のがんにおいて利益よりも害をもたらし得ることが示されており、過去の複数のヒト試験が失敗した理由の一端を説明し得る。MMP阻害剤の開発は、TME構成要素の標的化の複雑性に関する有用な示唆を与えており、相反する作用が示されていることから、TMEにおけるECM改変酵素を無差別に標的化するリスクが示唆される。したがって、特定の腫瘍環境におけるHPSEの正確な役割を明確化し、HPSE阻害剤を使用する前に、その腫瘍促進作用および抗腫瘍作用を十分に理解することが重要である。

図2．TMEにおけるHPSEの標的化は腫瘍増殖を促進する可能性がある（Jayatilleke, K.M.; Hulett, M.D. 2020）