HGPRT（ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ）

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序論

ヒポキサンチン‐グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）は、ヒト体内で遺伝子により翻訳される酵素である。HGPRTは転移酵素の一種で、ヒポキサンチンをイノシン酸（IMP）へ変換する反応、およびグアニンをグアノシン一リン酸へ変換する反応を触媒する。いずれの反応も、PRPPからプリン塩基へヌクレオシド5-リン酸を転移する過程を伴う。HGPRTはヌクレオチドのサルベージ合成経路において重要な役割を担う。

図1．HGPRTの構造。

触媒反応

HGPRTは、分解されたDNA由来のプリン塩基を回収し、プリン合成経路へ再導入するサルベージ機構として機能する。この役割において、グアニンとホスホリボシルピロリン酸（PRPP）との反応を触媒してGMPを生成し、またはヒポキサンチンとホスホリボシルピロリン酸（PRPP）との反応を触媒してイノシン一リン酸を生成する。本酵素の比較ホモロジーモデリングでは、計算機スクリーニングされた化合物のうち、ペンタミジン、1,3-ジニトロアダマンタン、アシクロビルおよびアシクロビル類縁体が、実基質（グアノシン一リン酸）よりも高い結合親和性を示すことが示唆されている。

機能

• HGPRTは多機能で機能多様性を有する酵素である。主として、ヒポキサンチン／グアニンのリン酸抱合体間におけるグリコシドおよびグリコシル基の転移を触媒し、多様な生物において重要な生理機能を担う。
• HGPRTは、触媒活性および調節活性を有することで水平的に機能し、さらにアポトーシスおよび増殖を抑制する重要な阻害作用を有することで垂直的にも機能する。加えて、細胞内糖の合成および代謝を抑制することにより細胞レベルでの糖含量を改善し、細胞のグルコース代謝においても重要な役割を果たす。

調節因子として

• HGPRTは細胞のグルコース代謝の重要な調節因子であり、グリカン量の制御にも関与する鍵因子である。細胞内グリカンの合成および代謝を抑制し、健全な細胞代謝を促進する。また、HGPRTは炎症反応およびがんの進展過程においても重要な役割を担う。炎症細胞の活性を抑制することで炎症の進展を抑え、病変の増悪を防止し、がん発生率を低減し得る。
• HGPRTは多機能かつ多様な酵素であり、糖代謝、炎症反応およびがんの進展過程において重要な役割を果たす。

疾患における役割

当該遺伝子の変異は高尿酸血症を引き起こす。本遺伝子では、少なくとも67種類の疾患原因変異が同定されている。

• 一部の男性では、部分的な（酵素活性が最大で20%低下する）HGPRT欠損により血中尿酸値が上昇し、痛風性関節炎の発症および尿路における尿酸結石形成を来す。この病態はKelley–Seegmiller症候群と呼ばれる。
• HPRTのmRNAおよびタンパク質レベルでの発現は、低酸素誘導因子1（HIF1A）により誘導される。HIF-1は転写因子であり、酸素欠乏時の適応に用いられる多様な細胞応答を制御する。この知見は、心筋虚血などの病態でみられる低酸素条件下において、HPRTが細胞内のプリンヌクレオチド資源の保持に寄与する重要な経路であることを示唆する。
• 一部の変異は痛風と関連しており、ヒポキサンチン‐グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損では痛風リスクが増加する。

まとめ

HGPRTは細胞質酵素であり、全身に広く存在する。プリン塩基のサルベージ合成経路に関与するだけでなく、プリン系薬物の代謝にも関連し、これら薬物の薬理作用および毒性反応の制御における重要酵素である。遺伝子変異は酵素活性に影響し、臨床像の異なる代謝性疾患の発症につながり得るだけでなく、体内におけるプリン系薬物の代謝にも影響を及ぼし得る。同時に、HGPRTはハウスキーピング遺伝子として、多くの疾患診断における標的遺伝子でもある。