HGPRT

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紹介

ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）は、ヒトの体内で遺伝的に翻訳された酵素です。HGPRTは、ヒポキサンチンをイノシン酸（IMP）に変換し、グアニンをグアノシン一リン酸に反応させる転移酵素です。これらの反応は、PRPPからプリンへのヌクレオシド5-リン酸の転送を含みます。HGPRTは、ヌクレオチド修復合成経路において重要な役割を果たします。

図1. HGPRTの構造。

触媒反応

HGPRTは、分解されたDNAからプリンを回収し、プリン合成経路に再導入する機能を持っています。この役割において、グアニンとホスホリボシルピロリン酸（PRPP）との反応を触媒してGMPを形成したり、ヒポキサンチンとホスホリボシルピロリン酸（PRPP）との反応を触媒してイノシン一リン酸を形成したりします。この酵素の比較ホモロジーモデリングは、計算的にスクリーニングされた化合物の中で、ペンタミジン、1,3-ジニトロアダマンタン、アシクロビルおよびアシクロビルの類似体が実際の基質（グアノシン一リン酸）よりも高い結合親和性を持つことを示唆しています。

機能

• HGPRTは多機能で機能的に多様な酵素です。主にヒポキサンチングアニンリン酸共役体間のグリコシドの転送を触媒するために使用され、さまざまな生物において重要な生理的機能を持っています。
• HGPRTは、触媒活性と調節活性を持つことによって水平に機能し、重要な抑制効果を持つことによって垂直に機能し、アポトーシスと増殖を抑制します。さらに、細胞内の糖の合成と代謝を抑制することによって、細胞のグルコース代謝においても重要な役割を果たし、細胞レベルでの血糖含量を改善します。

調節因子として

• HGPRTは細胞のグルコース代謝の重要な調節因子であり、グリカンのレベルを調節する上でも重要です。細胞内のグリカンの合成と代謝を抑制し、健康的な細胞代謝を促進します。また、HGPRTは炎症反応や癌の過程においても重要な役割を果たします。炎症細胞の活性を抑制することができ、炎症の発展を抑制し、病変の悪化を防ぎ、癌の発生率を低下させます。
• HGPRTは多機能で多様な酵素であり、糖代謝、炎症反応、癌の過程において重要な役割を果たします。

病気における役割

遺伝子の変異は高尿酸血症を引き起こします。この遺伝子には、少なくとも67の病気を引き起こす変異が発見されています。

• 一部の男性は部分的（酵素の活性が最大20%低下）HGPRT欠損症を持ち、血中の尿酸濃度が高くなり、痛風性関節炎の発症や尿路内の尿酸結石の形成を引き起こします。この状態はケリー・シーグミラー症候群と名付けられています。
• HPRTのmRNAおよびタンパク質レベルでの発現は、低酸素誘導因子1（HIF1A）によって誘導されます。HIF-1は、酸素欠乏時の適応に使用される一連の細胞応答を指揮する転写因子です。この発見は、HPRTが心筋虚血などの病理学的条件下で細胞のプリンヌクレオチド資源を保持するのに重要な経路であることを示唆しています。
• いくつかの変異は痛風に関連しており、HGPRT欠損症ではそのリスクが増加します。

まとめ

HGPRTは、体内に広く存在する細胞質酵素です。プリン塩基の修復合成経路に関与するだけでなく、プリン薬物の代謝にも関連しており、これらの薬物の薬理効果と毒反応の調節において重要な酵素です。その遺伝子の実際の変異は酵素活性に影響を与え、異なる臨床症状を持つ代謝疾患の発生を引き起こすだけでなく、体内でのプリン薬物の代謝にも影響を与える可能性があります。同時に、HGPRTはハウスキーピング遺伝子として、多くの病気の診断のためのターゲット遺伝子です。