ヘキソサミニダーゼ

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序論

ヘキソサミニダーゼは、N-アセチル-β-D-ヘキソサミニドに含まれる末端N-アセチル-D-ヘキソサミン残基の加水分解に関与する酵素である。血液および尿中のヘキソサミニダーゼ高値は、アルコール依存症治療における再飲酒（再発）のバイオマーカーとして提案されている。機能的ヘキソサミニダーゼを形成できない遺伝的要因は、脂質蓄積症であるテイ＝サックス病およびサンドホフ病の原因となる。

HEXA

ヘキソサミニダーゼA（HEXAとも呼ばれる）は、ヒトでは染色体上に位置するHEXA遺伝子によりコードされる酵素である。HEXAと補因子であるGM₂アクチベータータンパク質は、GM₂ガングリオシドおよび末端N-アセチルヘキソサミンを含む他の分子の分解を触媒する。HEXAは、αサブユニット（タンパク質）とβサブユニットからなるヘテロ二量体である。αサブユニットのポリペプチドはHEXA遺伝子により、βサブユニットのポリペプチドはHEXB遺伝子によりそれぞれコードされる。

機能

ヘキソサミニダーゼAのαおよびβサブユニットはいずれもGalNAc残基を切断できるが、GM₂ガングリオシドを加水分解できるのはαサブユニットのみである。αサブユニットには、GM₂ガングリオシドのN-アセチルノイラミン酸残基の結合に必須の重要残基であるArg-424が含まれる。αサブユニットがGM₂ガングリオシドを加水分解できるのは、Gly-280、Ser-281、Glu-282、Pro-283からなるループ構造を有するためである。このループはβサブユニットには存在しないが、αサブユニットにおいてGM₂アクチベータータンパク質（GM₂AP）の結合に最適な構造として機能する。Arg-424と、ループ形成に関与するアミノ酸残基の組合せにより、αサブユニットはGM₂ガングリオシドからN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）残基を除去し、GM₃ガングリオシドへと加水分解することが可能となる。

機序

グルタミン酸残基、GM₂ガングリオシド上のGalNAc残基、およびアスパラギン酸残基からなるミカエリス複合体は、オキサゾリンイオン中間体の形成を導く。グルタミン酸残基（α：Glu-323／β：Glu-355）は、GalNAc残基上のグリコシド酸素原子に水素を供与することで酸として機能する。アスパラギン酸残基（α：Asp-322／β：Asp-354）は、C2-アセトアミド基を配置し、求核剤（基質の炭素1上のN-アセトアミド酸素原子）による攻撃が可能となるようにする。アスパラギン酸残基は、オキサゾリニウムイオン中間体の窒素原子上の正電荷を安定化する。グルタミン酸は塩基として水を脱プロトン化し、生成物複合体およびGM₃ガングリオシドの形成へと至る。

遺伝子変異

アミノヘキソシダーゼA欠損を引き起こす変異は多数存在し、遺伝子欠失、ナンセンス変異、ミスセンス変異などが含まれる。テイ＝サックス病は、アミノヘキソシダーゼAが機能喪失した場合に発症する。テイ＝サックス病患者はGM₂ガングリオシドからGalNAc残基を除去できないため、脳内に正常者の100～1,000倍のGM₂ガングリオシドが蓄積する。乳児型テイ＝サックス病に共通する変異だけでも100種類以上が同定されており、これらはテイ＝サックス病患者の80%以上に認められる。原因として、Hex A遺伝子のエクソン11における4塩基対（TATC）の挿入が挙げられる。この挿入により早期終止コドンが生じ、Hex A欠損に至る。テイ＝サックス病の小児は通常、2～6歳の間に誤嚥および肺炎により死亡する。テイ＝サックス病は脳変性および失明を引き起こす。患者は四肢の弛緩およびけいれん発作も呈する。