HDC

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はじめに

アレルギー反応は急速に発症し、重篤な場合には生命を脅かすことがあります。臨床的な症状には、皮膚、消化管、呼吸器系、心血管系に関わる症状が含まれます。アレルギーは、食物、昆虫の毒、薬物など、さまざまな物質に対するアレルギーによって引き起こされることがあります。先進国では、食物誘発性アナフィラキシーの発生率が急激に増加しています。アメリカ合衆国だけでも、食物アレルギーの治療にかかる費用は年間約250億ドルと推定されています。

ヒスタミンは、IgE媒介性アナフィラキシーにおいて重要な役割を果たします。ヒスタミンは1910年に麦角菌から初めて精製され、1927年にはヒト組織から精製されました。ヒスタミンは皮膚、心血管系、呼吸器系、消化系、中枢神経系、免疫系に対して多面的な効果を持っています。ヒスタミンは血管拡張剤であり、血管の透過性を著しく増加させ、白血球が組織に侵入して炎症反応を促進することを可能にします。比較的大量のヒスタミンは、血漿が血管外空間に大量に漏れ出すことによって体温を急速に低下させます。大量のヒスタミンの急速な放出がアナフィラキシーを引き起こします。ヒスタミンは、セロトニンやドーパミンなどの神経伝達物質や、エピネフリンなどのホルモンを含む生物学的アミンのファミリーに属します。ヒスタミンは、アミノ酸ヒスチジンからヒスチジン脱炭酸酵素（HDC）によって合成されるモノアミンであり、ヒスチジンからカルボキシル基を除去する酵素です。

図1. ヒスタミン合成 (Huang, H.; et al. 2018)

哺乳類におけるHDCとヒスタミン合成

いくつかのグループが胎児ラット肝臓およびマウスマスト細胞腫P-815細胞から哺乳類HDCタンパク質を精製した後、そのタンパク質をコードするcDNAがクローニングされました。Hdc遺伝子は、分子量74 kDaのHDCタンパク質をコードしており、酵素活性がほとんどない前駆酵素です。前駆酵素のC末端近くの部位が、カスパーゼ-9によって切断されると、53 kDaのN末端と20 kDaのC末端サブユニットが生成され、抑制活性を持つと考えられています。53 kDaのN末端サブユニットはホモ二量体を形成し、活性な脱炭酸酵素です。HDCはヒスタミン合成を触媒する主要な酵素であり、Hdc遺伝子が欠損しているマウスはヒスタミンを合成できず、IgE媒介性アナフィラキシー反応が減少または欠如しています。ヒスチジン誘導体α-フルオロメチルヒスチジン、ヒスチジンメチルエステル、ピリドキサールヒスチジンメチルエステルなど、いくつかの強力なHDC阻害剤が特定されています。しかし、これらのHDC阻害剤は臨床応用にはさらに使用されていません。

HDC遺伝子発現と好塩基球およびマスト細胞におけるヒスタミン合成

Hdc遺伝子発現とヒスタミン合成は、多くの因子によって正および負に調節されています。マスト細胞活性化によって引き起こされるHdc mRNA発現とヒスタミン合成の増加は、フォルボール12-ミリスタート13-アセテートによって媒介されます。マスト細胞が成熟するにつれて、Hdc mRNA発現とヒスタミン合成も増加します。骨髄由来マスト細胞（BMMC）は、比較的少量のヒスタミンを含み、FcεRIの発現レベルが比較的低いため、未熟に見えます。これらの未熟なマスト細胞が腹腔に移植されると、in vivoでより多くのヒスタミンを持つ成熟したマスト細胞に発展します。

研究により、BMMCにおけるHdc遺伝子発現はクロロトキシン処理後に強く上昇することが示されていますが、クロロトキシンがHdc遺伝子転写を促進するメカニズムはまだ解明されていません。クロロトキシンが、マスト細胞表面に発現していることが示されている酸性グリコスフィンゴ脂質であるガングリオシドGに結合することによってマスト細胞を活性化する可能性があります。クロロトキシンによって引き起こされる信号は、Hdc遺伝子転写を直接促進する転写因子を活性化します。

マスト細胞の成熟を促進する因子がヒスタミン合成を強化するという考えと一致して、好塩基球およびマスト細胞の成熟を促進するサイトカイン（例：IL-3、IL-18、IL-33、GM-CSF、SCF）もHDC活性を増加させます。これらのサイトカインがHdc遺伝子転写を調節するメカニズムは不明です。他の物質、例えばケモカイン、神経ペプチドP物質、IL-1αもHdc mRNAおよびヒスタミン合成を誘導することが報告されています。

図2. ヒトおよびマウスのヒスチジン脱炭酸酵素（HDC）遺伝子のゲノム構造。赤いバーは、私たちが記述したエンハンサーを示します (Huang, H.; et al. 2018)