HDC

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序論

アレルギー反応は発症が迅速であり、重症例では生命を脅かす可能性がある。臨床症状としては、皮膚、消化管、呼吸器系、心血管系に関連する症状が含まれる。アレルギーは、食品、昆虫毒、医薬品など、多様な物質により惹起され得る。先進国では、食物誘発アナフィラキシーの発生率が急増している。米国だけでも、食物アレルギーの治療に要する費用は年間約250億米ドルと推定されている。

ヒスタミンはIgE介在性アナフィラキシーにおいて不可欠な役割を担う。ヒスタミンは1910年に麦角菌から初めて精製され、1927年にはヒト組織から精製された。ヒスタミンは、皮膚ならびに心血管系、呼吸器系、消化器系、中枢神経系、免疫系に対して多面的な作用を示す。ヒスタミンは血管拡張作用を有し、血管透過性を著明に亢進させることで白血球の組織への移行を可能にし、炎症反応を促進する。比較的大量のヒスタミンは、血漿が血管外腔へ大量に漏出することにより体温の急速な低下を引き起こす。大量のヒスタミンが急速に放出されることがアナフィラキシーを惹起する。ヒスタミンは生体アミン（バイオジェニックアミン）に属し、セロトニンやドパミンなどの神経伝達物質、ならびにエピネフリンなどのホルモンを含む。ヒスタミンはモノアミンであり、アミノ酸ヒスチジンから、ヒスチジン脱炭酸酵素（HDC）により合成される。HDCはヒスチジンからカルボキシル基を除去する反応を担う酵素である。

図1．ヒスタミン合成（Huang, H.; et al. 2018）

哺乳類におけるHDCとヒスタミン合成

複数の研究グループが胎仔ラット肝臓およびマウス肥満細胞腫P-815細胞から哺乳類HDCタンパク質を精製した後、当該タンパク質をコードするcDNAがクローニングされた。Hdc遺伝子はHDCタンパク質をコードしており、分子量は74 kDaで、酵素活性がほとんどないプロ酵素である。プロ酵素のC末端近傍の部位が（おそらくカスパーゼ9により）切断されると、53 kDaのN末端サブユニットと、阻害活性を有すると考えられる20 kDaのC末端サブユニットが生成される。53 kDaのN末端サブユニットはホモ二量体を形成し、活性を有する脱炭酸酵素として機能する。HDCはヒスタミン合成を触媒する主要酵素であり、Hdc遺伝子欠損マウスはヒスタミンを合成できず、IgE介在性アナフィラキシー反応が低下または消失する。α-フルオロメチルヒスチジン、ヒスチジンメチルエステル、ピリドキサール・ヒスチジンメチルエステルなど、複数の強力なHDC阻害薬が同定されている。しかし、これらのHDC阻害薬は臨床応用には至っていない。

好塩基球および肥満細胞におけるHDC遺伝子発現とヒスタミン合成

Hdc遺伝子発現およびヒスタミン合成は、多くの因子により正および負に制御される。肥満細胞の活性化により誘導されるHdc mRNA発現およびヒスタミン合成の増加は、ホルボール12-ミリステート13-アセテートにより媒介される。肥満細胞の成熟に伴い、Hdc mRNA発現およびヒスタミン合成も増加する。骨髄由来肥満細胞（BMMC）は、ヒスタミン含量が比較的少なく、FcεRIの発現レベルも比較的低いことから未成熟であると考えられる。これらの未成熟肥満細胞を腹腔内へ移入すると、in vivoでヒスタミン量がより高い成熟肥満細胞へと分化する。

研究により、BMMCにおけるHdc遺伝子発現はクロロトキシン処理後に強く上方制御されることが示されているが、クロロトキシンがHdc遺伝子転写を増強する機序は未解明である。クロロトキシンは、肥満細胞表面に発現することが示されている酸性糖脂質であるガングリオシドGに結合することで肥満細胞を活性化する可能性がある。クロロトキシンにより誘導されるシグナルは、Hdc遺伝子転写を直接促進する転写因子を活性化する。

肥満細胞の成熟を促進する因子がヒスタミン合成も増強するという考え方と整合して、好塩基球および肥満細胞の成熟を促進するサイトカイン（例：IL-3、IL-18、IL-33、GM-CSF、SCF）もHDC活性を増加させる。これらのサイトカインがHdc遺伝子転写を制御する機序は不明である。ケモカイン、神経ペプチドであるサブスタンスP、IL-1αなど、他の物質についてもHdc mRNAおよびヒスタミン合成を誘導することが報告されている。

図2．ヒトおよびマウスのヒスチジン脱炭酸酵素（HDC）遺伝子のゲノム構造。赤色バーは我々が記載したエンハンサーを示す（Huang, H.; et al. 2018）