GUSB

β-グルクロン酸エステラーゼ (GUSB, EC3.2.1.31) は、グリコシダーゼの一種で、グリコシルヒドロラーゼファミリーに属します。さまざまなタイプのβ-グルクロン酸を加水分解して多様な誘導体を生成し、β-グルクロン酸と対応するリガンドを放出することができます。1934年に、正宗 et al. は動物組織におけるGUSBを初めて発見し、その後、細菌、真菌、高等植物、動物における酵素の活性を検出しました。この研究では、GUSBがEnterobacteriaceae科においてテトラマーとして存在し、単位あたり68 kDaの相対分子量を持ち、603個のアミノ酸からなるモノマーのペプチド鎖を形成していることがわかりました。

分子構造

1996年、Jains et al. はNatureにおいてヒトGUSBの結晶構造を初めて報告しました。GUSBのモノマーは、3つの異なるドメインから構成されています。最初のドメインは、非常に歪んだゼリー巻きバレルで、2つのβ-ヘアピン構造を持つバレル状の構造を形成します。ゼリー巻きバレルのヘアピンループは、GUSBがリソソームを標的とする重要な部分と考えられているため、このドメインはリソソーム標的モチーフとも呼ばれています。2番目のドメインは、免疫グロブリンの定常ドメインに構造的に類似しています。3番目のドメインは、α/βまたはTIMバレルドメインです。このドメインには酵素の活性部位があり、グリコシルヒドロラーゼの特徴である触媒部位です。

TIMバレルドメインは約200個のアミノ酸を含み、8つのβシートと8つのαヘリックスが交互に配置された空間構造を持っています。個々のβシートと次のαヘリックスを接続する構造はβαループと呼ばれ、個々のαヘリックスと次のβシートを接続する構造はαβループと呼ばれ、内部にβシート、外部にαヘリックスを持つバレル状の構造を形成します。一方、βαループとαβループはTIMバレルドメインの触媒表面と安定性を形成します。生物進化の過程で、触媒表面に位置するループのアミノ酸残基は変化しやすく、したがって触媒表面は触媒の役割を果たします。一方、安定した表面は比較的変化しにくく、タンパク質の基本的な構造機能を安定させる役割を果たします。各モノマーの活性部位はオリゴマーの界面に存在するため、テトラマー複合体GUSBには4つの活性部位があります。

生理的機能

GUSBはヒトの組織や体液に広く存在します。これは、ステロールの代謝に関与する重要な酵素であり、ビリルビンの代謝において重要な役割を果たします。同時に、GUSBはリソソームヒドロラーゼに属し、特に肝臓、脾臓、副腎、腸粘膜、胃粘膜などの哺乳類の組織に広く存在します。ハウスキーピング酵素として、GUSBはほとんどの組織で発現し、リソソーム内のプロテオグリカンの加水分解に積極的に関与しています。GUSBは、グリコサミノグリカン (GAGs) の分解の第5ステップを触媒し、デルマタン硫酸やケラタン硫酸の分解に重要な役割を果たします。GUSBはまた、カチオン結合やペントース、グルクロン酸、クロロフィル、ポルフィリン、デンプン、スクロースなどのさまざまな代謝物間の相互変換にも関与しています。GUSBは、生理的および炎症条件下での細胞外マトリックス成分のリモデリングに重要な役割を果たします。さらに、GUSBはグルクロン酸による活性または不活性複合体の放出に重要な役割を果たすため、プロドラッグの活性を変えることができます。要約すると、GUSBはヒトの体内で重要なヒドロラーゼであり、GUSBの欠乏はさまざまな代謝異常を引き起こす可能性があります。

応用

GUSBは化学療法薬を代謝する多くの加水分解酵素の1つであり、リソソームに存在します。抗体指向酵素プロドラッグ療法 (ADEPT) において重要な研究対象として使用されています。ADEPTにおけるGUSBの使用の主な目的は、体が免疫応答を生成するのを防ぐことです。GUSBは、腫瘍部位または腫瘍近くでグルクロン酸プロドラッグを加水分解して活性部位を放出することができるため、化学療法による深刻な副作用を避けるために癌治療にADEPTで使用されます。GUSBは膵臓癌の治療において重要な役割を果たしています。さらに、グルクロン酸化ダウノルビシン DNR-GA3、グルクロン酸化ドキソルビシン (DOX-GA3)、およびグルクロン酸化エピルビシン (Epi-bus) などのいくつかのGUSBプロドラッグが開発されています。

GUSBはヒトの内臓に広く存在し、ヒトの代謝と密接に関連しています。この酵素の検出方法は比較的直感的です。したがって、GUSBの酵素活性の変化は、体の臓器における病変の発生を検出することができます。一般的な胆管結石、歯周炎、異常細胞増殖、または癌化の際にGUSBの酵素活性の変化が検出されるため、病気の診断に使用できます。

参考文献