GSK-3β

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紹介

GSK-3βは進化的に非常に保存されたセリン/スレオニンキナーゼです。哺乳類の真核細胞に広く存在し、最初に特定されたグリコーゲン合成酵素（GS）活性の調節に加えて、GSK-3βは細胞の分化、増殖、生存、アポトーシスを調節するために多くのシグナル構造タンパク質や転写因子にも作用します。その治療ターゲットとしての選択は、癌、神経変性疾患、神経精神障害などのさまざまな主要疾患の研究者からの関心を高めています。

図1. GSK-3βの構造。

GSK-3βの生物学的特性

GSK-3はウサギの骨格筋の分画抽出物から最初に単離され、GSK-3αとGSK-3βの2つの主要なアイソフォームがあり、触媒領域で98%の相同性を共有し、N末端とC末端でわずかに異なります。GSK-3βは肝臓のグルコース代謝に関与する重要な酵素であり、GSをリン酸化することによってその活性を抑制し、肝臓のグルコース合成を減少させ、体内の血糖濃度を増加させ、インスリンシグナル伝達経路によって制御され、肝臓のグルコース異化に参加します。一方、GSK-3βは血中のグルコース濃度に影響を与えることによってBax/HKIIの比率も調節し、これがミトコンドリアの透過性やシトクロムCの放出に影響を与え、アポトーシスの調節に参加します。

GSK3の抑制

GSK3のアミノ末端のセリンのリン酸化（GSK-3ΒのSer9またはGSK3αのSer21）は、その活性を著しく抑制します。Akt、プロテインキナーゼA（PKA）、プロテインキナーゼC（PKC）、およびP90Rスキナーゼなどのいくつかのシグナル伝達経路のキナーゼがこの部位をリン酸化することができます。この部位を抑制する他の物質も存在します。

GSK3の活性化

セリン部位のリン酸化による活性抑制効果とは対照的に、GSK3のチロシン部位のリン酸化（GSK3βのTyr216、GSK3αのTyr279）はその活性を促進します。GSK3のほとんどの基質は、他のプロテインキナーゼによって最初にセリンまたはスレオニン部位でリン酸化される必要があります。このリン酸化されたセリンまたはスレオニン残基は、基質タンパク質のカルボキシル末端のGSK3リン酸化部位から4残基離れた位置にあり、GSK3が機能するために結合します。

GSK-3βの機能

GSK-3βはグルコース代謝、細胞シグナル伝達、細胞増殖、成長、移動、分化、細胞周期、胚発生、アポトーシス、インスリン応答、およびさまざまな転写因子の調節に関与し、臓器の成長と死を調節します。GSK-3βは糖尿病、アルツハイマー病、炎症、癌などの多くの疾患に関与しています。GSK-3βは二重の役割を持ち、調節されています。例えば、GSK-3Βは前立腺癌においてアンドロゲン受容体刺激による細胞成長を抑制し、癌抑制因子として機能します。一方、GSK-3βは大腸癌で高いパラ発現を示し、GSK-3βはNF-kBによって調節される膵臓癌細胞の生存を促進する役割を果たします。

GSK-3β抗体

GSK-3β抗体はウサギでGSK-3βを用いて系統的に免疫化され、その後ウサギGSK-3β感作B細胞がスクリーニングされ、骨髄腫細胞と交差させて、単一のGSK-3β抗体を生成し、無限に増殖できるGSK-3β抗体ハイブリッド細胞株を最終的に生成しました。グリコーゲン合成キナーゼ3、別名GSK3Bは、ヒトではGSK-3βをコードする遺伝子によってコードされる酵素です。マウスでは、この酵素はGSK-3β遺伝子によってコードされています。GSK3βの異常な調節と発現は、双極性気分障害への感受性の増加に関連しています。グリコーゲン合成キナーゼ-3（GSK-3）は、グリコーゲン合成酵素のリン酸化および不活化因子として最初に特定されたプロリン指向のセリン-スレオニンキナーゼです。