GR

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グルタチオン還元酵素（glutathione reductase：GR）は、還元型NAD(P)Hを利用して、酸化型グルタチオン（GSSG：GS-SG）を還元型（GSH）へ変換する反応を触媒する酵素である。GRはヒト体内の酸化還元（レドックス）システムにおける最重要酵素の一つであり、細胞内の還元型グルタチオン（GSH）量を維持する主要なフラビン酵素である。NADPHの関与下で酸化型グルタチオンは還元型グルタチオンへ変換され、ヘモグロビンの酸化分解の防止、スルフヒドリル（SH）タンパク質の活性維持、SHタンパク質の還元能および細胞の完全性の保持に重要な役割を果たす。

図1．GRのタンパク質構造。

臨床診断上の意義

• GRの生理的上昇

強い運動：激しい運動によりGRは有意に上昇し、運動後の回復も遅延する。運動中止後1時間経過してもALT活性はなお30～50%上昇している。したがって、測定結果の適切な解釈に影響する活動性由来のGR上昇を回避するため、GR測定前の激しい運動は避けること。

食事：食事のGRへの影響は個体差による。少数例では、食事によりGR活性が軽度上昇することがある。

飲酒：アルコール摂取後の反応は個体差がある。一定量の飲酒によりGR活性が上昇する。

新生児：GR値は上昇し、正常成人の1～3倍となる。主として黄疸に起因し、生後3～6か月で成人正常域まで低下し得る。

• GRの病的上昇

肝疾患：急性肝炎、薬物性肝障害、中毒性肝炎、慢性肝炎、肝癌、肝硬変早期などで明らかな随伴上昇を認める。急性感染性肝炎患者では血清GR活性が有意に上昇する。肝硬変早期では個体差によりGRはさまざまな程度に上昇するが、肝硬変末期ではGRはしばしば正常である。原発性肝細胞癌および広範な転移性肝腫瘍では、血清GRは著明に上昇する。

機能

GSHは抗酸化物質として、タンパク質分子中の-SH基を酸化から保護し、スルフヒドリルタンパク質および酵素の活性を保持する。グルタチオンペルオキシダーゼの作用下で、GSHは細胞内で産生されたH2O2を還元してH2Oを生成する。同時にGSHは酸化されて酸化型グルタチオン（GSSG）となり、グルタチオン還元酵素の触媒作用により再びGSHが生成される。したがって、グルタチオン還元酵素は酸化型グルタチオン（GSSG）を還元して還元型グルタチオン（GSH）を生成する、グルタチオンレドックスサイクルの鍵酵素の一つである（昆虫では通常GRがTrxRに置換される）。GRはNADPHを介してGSSGを還元しGSHを生成することで、体内のGSH/GSSG比の維持に寄与する。GRは酸化ストレス反応における活性酸素種（ROS）除去に重要な役割を担う。さらに、GRはアスコルビン酸‐グルタチオンサイクル経路にも関与する。グルタチオン還元酵素は多くの組織に分布し、細胞内の還元型グルタチオン（GSH）を十分なレベルに維持できる。グルタチオン還元酵素が欠如すると、細胞は酸化剤および抗菌薬に対してより感受性が高くなる。

一般的な測定原理：

グルタチオン還元酵素は、NADPHによるGSSGの還元を触媒してGSHを再生し、同時にNADPHは脱水素されてNADP⁺を生成する。NADPHは340 nmに特異的吸収ピークを有する一方、NADP⁺は同波長に吸収ピークを有しない。したがって、340 nmにおける吸光度低下速度を測定し、NADPHの消費速度からグルタチオン還元酵素活性を算出する。

臨床的意義

肝障害患者において、グルタチオン還元酵素の測定は、生体のグルタチオン抗酸化システムが機能しているかを把握する上で有用である。グルタチオン還元酵素の低下は、肝細胞の解毒能および抗酸化能の低下を示唆する。外因性GSHの補充は回復に寄与し得る。グルタチオン還元酵素が正常または上昇している場合は、肝の解毒機能は保たれていることを示し、外因性GSH補充は不要である。さらに、GSHは特定のタンパク質のスルフヒドリル基を保護し、例えば赤血球膜上のスルフヒドリル基を酸化障害から保護して赤血球膜の完全性を維持し、赤血球の正常な構造および機能を保持する。したがって、赤血球におけるGSH欠乏は極めて重要であり、赤血球はこれに対して高い感受性を示す。肝機能検査では、間接ビリルビンの上昇がGSHの低下または枯渇と関連することが多い。