GGTase

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はじめに

ヒト癌におけるRasの変異頻度は、他のどの癌遺伝子よりも高いです。したがって、この遺伝子は常に抗癌薬に関する癌生物学者の研究の焦点となっています。1989年、いくつかの研究グループは、Rasタンパク質が15炭素のファルネシル脂質によって翻訳後修飾されることを示し、その後、この脂質が膜の関連性と変換に非常に重要な役割を果たすことを証明しました。1年以内に、ファルネシルトランスフェラーゼ（FTase）が精製され、特性が明らかにされました。その後、同じグループは、第二のプレニルトランスフェラーゼであるゲラニルゲラニルトランスフェラーゼタイプI（GGTase-I）を発見しました。FTaseが阻害されると、GGTase-IがRasを修飾することが示されました。ハミルトンとセブティは、GGTase-I阻害剤（GGTI）の開発を先駆けました。

薬剤ターゲットとしてのプレニルトランスフェラーゼ

RasはCAAX配列で終わるタンパク質のクラスのメンバーです。これらのタンパク質は、ポリプレニル化、プロテオリシス、カルボキシルメチル化などの一連の翻訳後修飾を受けます。CAAX処理における最初の律速段階は、2つのプレニルトランスフェラーゼのうちの1つによって触媒されます。FTaseとGGTase-Iは細胞質のヘテロ二量体であり、共通のαサブユニットを持っていますが、βサブユニットは異なります。Rasタンパク質はFTaseの基質であり、FTaseの阻害はすべての後続の修飾を阻害できるため、この酵素は薬剤開発の明らかな初期ターゲットとなりました。過去15年間、多くの製薬会社がFTaseに関する研究を行い、多くのFTase阻害剤（FTI）を開発し、その中にはフェーズIIIの臨床試験に到達したものもあります。視覚信号伝達経路の要素を含むさまざまな調節タンパク質がFTaseの基質であるにもかかわらず、FTIは非常によく耐えられます。残念ながら、これらの薬剤の腫瘍に対する有効性は期待外れです。

Rasの代替プレニル化は、GGTI開発の推進力の1つに過ぎません。これらの基質をターゲットにしたGGTIが現在開発されています。単独で使用した場合、GGTase-I選択的阻害剤は、in vitroでの変換とin vivoでの腫瘍成長を損なうことが示されています。FTIとは異なり、GGTIはG1での細胞周期停止とアポトーシスを引き起こすことがあります。興味深いことに、かつて予測されたGGTIの重篤な毒性は、想像よりもはるかに重要ではありません。しかし、GGTIの抗腫瘍ターゲットはまだ不確かであり、GGTase-I阻害の結果をin vivoで評価するために、より良い前臨床モデルが必要であることは明らかです。

図1. CAAXタンパク質のプレニル化 (Philips. M.R.; Cox, A.D. 2007)

GGTase-I欠損はK-Ras駆動腫瘍を改善する

GGTase-I欠損の遺伝子モデルの確立は、抗癌薬ターゲットとしてのGGTase-Iの可能性をさらに発展させるのに役立ちます。スジョグレンと彼の同僚は、GGTase-Iのβサブユニットの条件付きノックアウトアレル（Pggt1b）を生成しました。このアレルでは、酵素活性に必要なエクソン7がloxPサイトに挟まれています。スジョグレンet al.によって報告されたモデルにおいて、GGTase-I欠損はK-Rasの発癌性をどのように制限するのでしょうか？最も単純な説明は、1つ以上のCAAXタンパク質の機能喪失です。これらのタンパク質は活性であるためにゲラニルゲラニルを必要とし、K-Ras媒介の発癌の完全な発現に必要です。

スジョグレンet al.によって報告された結果は、抗癌薬発見のためのGGTase-Iをターゲットにするという考えをさらに検証しました。しかし、この研究は私たちに多くの未解決の質問を残しました。GGTase-I欠損の抗腫瘍効果はRas依存性腫瘍に特異的ですか？GGTase-I欠損細胞の増殖を救う能力は、以前の期待とは対照的に、多くのGGTase-I基質がGGTase-I欠損の状況下でFTaseによって代替的にプレニル化されることができることを示していますか？このモデルにおいてK-Ras腫瘍形成を最大化するために必要なゲラニルゲラニル化されたタンパク質は何ですか？

最も重要な問題は、この新しいK-Ras駆動肺腫瘍モデルで報告された結果がヒト癌に翻訳されるかどうかです。しかし、最初の報告で提案されたモデルがヒト癌に関する洞察を提供しなくても、Pggt1b fl/flマウスは、Creを組織特異的に発現する系統の他の癌マウスモデルと単に交配することで使用できます。このようにして、Pggt1b fl/flマウスは、発癌におけるGGTase-Iの役割を評価するための貴重なツールとなるかもしれません。