ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ

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序論

ヒトがんにおけるRasの変異頻度は、他のいかなるがん遺伝子よりも高い。そのため、本遺伝子は常に、がん生物学者による抗がん薬研究の中心的関心の的であった。1989年、複数の研究グループにより、Rasタンパク質が15炭素のファルネシル脂質による翻訳後修飾を受けることが示され、その後、この脂質が膜結合および形質転換において極めて重要な役割を果たすことが証明された。1年以内に、ファルネシルトランスフェラーゼ（FTase）が実験室で精製され、特性解析が行われた。さらに後に、同じ研究グループが第2のプレニルトランスフェラーゼであるゲラニルゲラニルトランスフェラーゼI型（GGTase-I）を発見した。FTaseが阻害されると、GGTase-IがRasを修飾し得ることが後に示された。HamiltonおよびSebtiは、GGTase-I阻害剤（GGTI）の開発を先駆けて推進した。

薬剤標的としてのプレニルトランスフェラーゼ

Rasは、C末端がCAAX配列で終わるタンパク質群の一員である。これらのタンパク質は、ポリプレニル化、プロテオリシス、カルボキシルメチル化など、一連の翻訳後修飾を受ける。CAAXプロセシングにおける最初の律速段階は、2種類のプレニルトランスフェラーゼのいずれかによって触媒される。FTaseおよびGGTase-Iはいずれも細胞質のヘテロ二量体であり、共通のαサブユニットを有する一方、βサブユニットは異なる。Rasタンパク質はFTaseの基質であり、FTaseの阻害により後続するすべての修飾を抑制できることから、本酵素は創薬における明確な初期標的となった。過去15年間にわたり、多くの製薬企業がFTaseに関する研究を実施し、多数のFTase阻害剤（FTI）を開発してきた。その一部は第III相臨床試験に到達している。視覚シグナル伝達経路の構成要素を含む多様な制御タンパク質がFTaseの基質であるにもかかわらず、FTIは忍容性が高い。しかし残念ながら、腫瘍に対するこれら薬剤の有効性は期待外れである。

Rasの代替プレニル化は、GGTI開発を推進する要因の一つにすぎない。これらの基質を標的とするGGTIは現在開発されている。単独投与において、GGTase-I選択的阻害剤は、in vitroでの形質転換およびin vivoでの腫瘍増殖を阻害することが示されている。FTIとは異なり、GGTIはG1期での細胞周期停止およびアポトーシスを誘導し得る。興味深いことに、かつて予測されていたGGTIの重篤な毒性は、想定ほど顕著ではない。しかし、GGTIの抗腫瘍標的は依然として不明であり、GGTase-I阻害のin vivoにおける帰結を評価するためには、より優れた前臨床モデルが必要であることは明らかである。

図1. CAAXタンパク質のプレニル化（Philips. M.R.; Cox, A.D. 2007）

GGTase-I欠損はK-Ras駆動腫瘍を軽減する

GGTase-I欠損の遺伝学的モデルの確立は、抗がん薬標的としてのGGTase-Iの可能性をさらに発展させる上で有用である。Sjogrenらは、GGTase-Iのβサブユニットに対する条件付きノックアウトアレル（Pggt1b）を作製した。このアレルでは、酵素活性に必須のエクソン7がloxP部位で挟まれている。Sjogrenらが報告したモデルにおいて、GGTase-I欠損はどのようにしてK-Rasの腫瘍原性を制限するのだろうか。最も単純な説明は、1つまたは複数のCAAXタンパク質の機能喪失である。これらのタンパク質は活性化にゲラニルゲラニル化を必要とし、K-Ras媒介性腫瘍形成の完全な発現に必須である。

Sjogrenらの報告は、抗がん薬探索においてGGTase-Iを標的とするという概念をさらに裏付けた。しかし本研究は、多くの未解決の問いも残した。GGTase-I欠損の抗腫瘍効果はRas依存性腫瘍に特異的なのか。GGTase-I欠損細胞の増殖が、少数のファルネシル化基質によって救済され得るという事実は、従来の予想に反して、GGTase-I欠損の状況下では多くのGGTase-I基質がFTaseにより代替的にプレニル化され得ることを意味するのか。本モデルにおいてK-Ras腫瘍形成を最大化するために必要なゲラニルゲラニル化タンパク質は何か。

最も重要な論点は、この新規K-Ras駆動性肺腫瘍モデルで報告された結果がヒトがんに外挿可能かどうかである。しかし、仮に初報で提案されたモデルがヒトがんに対する洞察を提供しないとしても、Pggt1b fl/flマウスは、組織特異的にCreを発現する系統の他のがんマウスモデルと交配するだけで利用できる。このようにして、Pggt1b fl/flマウスは、腫瘍形成におけるGGTase-Iの役割を評価するための有用なツールとなり得る。