フーリン

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フーリン（Furin）は、ヒトにおいてFURIN遺伝子によりコードされる酵素である。タンパク質の中には、合成直後は不活性であり、活性化のために特定の領域の切断・除去を要するものがある。フーリンはこれらの領域を切断してタンパク質を活性化する。名称は、がん遺伝子FESの上流領域に位置することに由来する。遺伝子はFUR（FESの上流領域：upstream region of FES）と呼ばれ、その産物タンパク質がフーリンと命名された。フーリンはPACE（paired alkaline amino acid lyase）とも呼ばれる。フーリンはS8ファミリーに属し、サブチリシン様ペプチダーゼである。

図1. フーリンのタンパク質構造。

序論

本遺伝子によりコードされるタンパク質は、サブチリシン様プロプロテインコンバターゼ（proprotein convertase）ファミリーに属する酵素である。本ファミリーのメンバーはプロプロテインコンバターゼであり、潜在的な前駆体タンパク質を生物学的に活性な産物へとプロセシングする。コード産物はカルシウム依存性のセリンエンドプロテアーゼで、塩基性アミノ酸が対になったプロセシング部位において前駆体タンパク質を効率的に切断できる。基質の例として、副甲状腺ホルモン、トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）前駆体、アルブミン、pre βセクレターゼ、膜型1マトリックスメタロプロテイナーゼ、pre神経成長因子のβサブユニット、フォン・ヴィレブランド因子が挙げられる。フーリン様プロプロテインコンバターゼは、重度の鉄過剰症（若年性ヘモクロマトーシス）に関与する遺伝子RGMc（Bloodjuvelinとしても知られる）のプロセシングにも関与している。GanzおよびRotweinの両研究グループは、フーリン様プロプロテインコンバターゼ（PPC）が、保存された複数のRNRR部位において50 kDaのHJVをCOOH末端が切断された40 kDaタンパク質へ変換することを示した。これは、げっ歯類およびヒトの血中における可溶型HJV／ヘモジュベリン（s-hemojuvelin）の産生機序の一端を示唆する。フーリンは、ウイルス粒子形成前にHIVエンベロープポリプロテイン前駆体gp160をgp120およびgp41へ加水分解するプロテアーゼの一つである。本遺伝子は腫瘍進展に関与すると考えられている。また、本遺伝子では代替ポリアデニル化部位が利用されることが報告されている。

構造

フーリンはトランスゴルジネットワーク（TGN）に局在するプロプロテインコンバターゼ（PC）であり、酸性pH環境により活性化される。フーリンは特定のモチーフを有する前駆体タンパク質を切断し、生物活性を有する成熟タンパク質を産生する。P2位が塩基性のリシンまたはアルギニンである場合、切断効率は約10倍増加し得る。研究者らは、伝染性気管支炎ウイルス（IBV）Beaudette株のスパイクタンパク質S1/S2およびS2’切断部位がフーリンにより認識され得ることを示し、これはIBV-Beaudetteおよび他のIBVに見られる特徴であり、強い感染性と関連する。フーリンの基質認識配列の特性に基づき、いくつかの短鎖ペプチド阻害剤が開発されている。しかし、PC系列の全メンバーに対する非特異的かつ不可逆的な阻害作用が適用を制限している。現時点で、有効性が高く高い特異性を有するフーリンの低分子阻害剤は見出されていない。

機能

フーリンはゴルジ体に豊富に存在し、他のタンパク質を成熟型／活性型へと切断することができる。フーリンは塩基性アミノ酸標的配列（通常Arg-X-(Arg/Lys)-Arg）の下流側でタンパク質を切断する。細胞性前駆体タンパク質のプロセシングに加え、多くの病原体もフーリンを利用する。例えば、HIV、インフルエンザ、デング熱ウイルス、エボラウイルスやマールブルグウイルスなどの複数のウイルスでは、エンベロープタンパク質がフーリン（またはフーリン様酵素）により切断される必要がある。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質もフーリンによる切断を受けることで機能発現に関与する。炭疽毒素様プロテアーゼ、緑膿菌外毒素、パピローマウイルスは、宿主細胞へ侵入した初期段階でフーリンによるプロセシングを受ける必要がある。フーリン阻害剤は、炭疽感染症治療の治療薬候補として検討されている。フーリンはコレステロールおよび基質提示により制御される。コレステロールが高い場合、フーリンはGM1脂質ラフトへ輸送される。コレステロール濃度が低い場合、フーリンは無秩序領域へ移行する。これが、コレステロールおよび加齢依存的なSARS-CoVの感染開始に寄与する可能性が推測されている。

図2. フーリンの模式図。