風鈴

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Furinは、ヒトのFURIN遺伝子によってコードされる酵素です。特定のタンパク質は、最初に合成されたときには不活性であり、活性化するためには特定の部分を除去する必要があります。Furinはこれらの部分を切断し、タンパク質を活性化します。Furinという名前は、腫瘍遺伝子FESの上流領域に位置しているため名付けられました。この遺伝子はFUR（FESの上流領域）と呼ばれ、したがってタンパク質はfurinと名付けられています。FurinはPACE（ペアアルカリアミノ酸ライナー）とも呼ばれます。FurinはS8ファミリーの一員であり、サブチリシン様ペプチダーゼです。

図1. Furinのタンパク質構造。

導入

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、サブチリシン様プロテインコンバーチェースファミリーに属する酵素です。このファミリーのメンバーはプロテインコンバーチェースであり、潜在的な前駆体タンパク質を生物学的に活性な産物に加工します。コードされたタンパク質はカルシウム依存性セリンエンドプロテアーゼであり、ペアの塩基性アミノ酸処理部位で前駆体タンパク質を効果的に切断できます。その基質のいくつかは、パラトルモン、トランスフォーミング成長因子β1前駆体、アルブミン、前βセクレターゼ、膜型1マトリックスメタロプロテイナーゼ、前神経成長因子のβサブユニットおよびフォンウィルブランド因子です。Furin様プロテインコンバーチェースは、重度の鉄過剰症（若年性ヘモクロマトーシスと呼ばれる）に関与する遺伝子RGMc（血液ジュベリンとも呼ばれる）の加工に関与しています。GanzおよびRotweinのグループは、Furin様プロテインコンバーチェース（PPC）が50 kDa HJVを保存された複数のRNRR部位で切断して40 kDaタンパク質に変換する責任があることを示しました。これは、齧歯類およびヒトの血液中での可溶性HJV/ヘモジュベリン（s-ヘモジュベリン）の生成の潜在的なメカニズムを示唆しています。Furinは、HIVエンベロープポリタンパク質前駆体gp160をウイルス組立ての前にgp120およびgp41に加水分解する責任があるプロテアーゼの1つです。この遺伝子は腫瘍の進行に関与していると考えられています。この遺伝子には代替ポリアデニル化部位が使用されることがわかっています。

構造

Furinは、トランスゴルジネットワーク（TGN）に位置するプロテインコンバーチェース（PC）であり、酸性pH環境によって活性化されます。Furinは、特定のモチーフを持つ前駆体タンパク質を切断して生物活性を持つ成熟タンパク質を生成できます。P2位置がアルカリ性のリジンまたはアルギニンである場合、切断効率は約10倍に増加します。研究者たちは、感染性気管支炎ウイルス（IBVs）のBordet株のスパイクタンパク質S1/S2およびS2'切断部位がペクチンによって認識されることを証明しました。これはIBV-Beaudetteおよび他のIBVsの特徴的な特徴であり、強い感染能力を持っています。Furinの認識基質配列の特性に基づいて、いくつかの短いペプチド阻害剤が開発されました。しかし、PC系列のすべてのメンバーに対する非特異的かつ不可逆的な阻害効果は、その応用を制限しています。これまでのところ、良好な効果と高い特異性を持つFurinの小分子阻害剤は見つかっていません。

機能

Furinはゴルジ体に豊富に存在し、他のタンパク質を成熟/活性型に切断できます。Furinは、基本アミノ酸ターゲット配列（通常はArg-X-(Arg / Lys)-Arg'）の下流のタンパク質を切断します。細胞前駆体タンパク質の加工に加えて、多くの病原体もFurinを利用します。例えば、ウイルス、HIV、インフルエンザ、デング熱、エボラウイルスやマールブルグウイルスなどのいくつかの線状ウイルス、SARS-CoV-2のシナプスタンパク質のエンベロープタンパク質は、FurinまたはFurinによって切断される必要があります。完全に機能する炭疽毒素様プロテアーゼ、緑膿菌外毒素およびパピローマウイルスは、宿主細胞に最初に入るときにFurin処理を受ける必要があります。Furin阻害剤は、炭疽感染の治療薬として考慮されています。Furinはコレステロールおよび基質提示によって調節されます。コレステロールが高いと、FurinはGM1脂質ラフトに輸送されます。コレステロールレベルが低いと、Furinは無秩序な領域に流れます。これは、コレステロールおよび年齢依存のSARS-CoVの開始に寄与していると推測されています。

図2. Furinの概略図。