FPTase

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紹介

FT、またはFTase、ファルネシル転移酵素としても知られるものは、細胞内シグナル伝達経路におけるRasタンパク質を標的とする分子標的抗腫瘍薬のクラスであり、細胞膜に結合しシグナル機能を果たすためには翻訳後のファルネシル化修飾が必要です。ファルネシル化修飾は、ファルネシル転移酵素の作用によってタンパク質分子にファルネシル基を追加することです。

構造と機能

ファルネシル転移酵素は、48kDaのαサブユニットと46kDaのβサブユニットの2つのサブユニットから構成されています。これらの2つのサブユニットは主にαヘリックスで構成されています。αサブユニットは、平行に重なった対になったαヘリックスの二重層からなり、βサブユニットを毛布のように部分的に包み込みます。βサブユニットのαヘリックスはバレルを形成します。活性部位はβサブユニットの中心によって形成され、αサブユニットの一部によって挟まれています。ファルネシル転移酵素は、活性部位の端にあるβサブユニット上の亜鉛カチオンを調整します。ファルネシル転移酵素は、ファルネシル二リン酸（脂質供与分子）用の疎水性結合ポケットを持っています。すべてのファルネシル転移酵素基質は、ペンultimate残基としてシステインを含んでいます。このシステインは、ファルネシル二リン酸上の亜鉛と一時的に安定化されたマグネシウムイオンによって調整されたSN2型攻撃に関与し、二リン酸を置き換えます。生成物は新しい基質に置き換えられるまでファルネシル転移酵素に結合したままです。CaaXモチーフの最後の3つのアミノ酸は後で除去されます。

阻害剤

ファルネシル転移酵素阻害剤（FTIs）は、細胞内シグナル伝達経路におけるRasタンパク質を標的とする分子標的抗腫瘍薬のクラスであり、細胞膜に結合しシグナル機能を果たすためには翻訳後のファルネシル化が必要です。ファルネシル化修飾は、ファルネシル転移酵素の作用によってタンパク質分子にファルネシル基を追加することです。

Rasタンパク質の関係

Rasタンパク質は細胞シグナル伝達に関与する重要な分子であり、細胞の増殖と分化を調節します。Ras遺伝子が変異すると、Rasタンパク質は継続的に活性化され、シグナル伝達が妨げられ、結果として細胞の増殖が継続し腫瘍が発生します。ファルネシル転移酵素阻害剤はファルネシル転移酵素を阻害し、Rasタンパク質がファルネシル化されて細胞膜に結合し機能することができなくなり、したがって抗腫瘍効果を持ちます。ファルネシル転移酵素阻害剤は、世界的な抗腫瘍薬の開発の焦点となっています。