ファルネシルトランスフェラーゼ（FPTase）

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はじめに

FT（FTase、ファルネシルトランスフェラーゼとも呼ばれる）は、細胞内シグナル伝達経路における Ras タンパク質を標的とする分子標的型抗腫瘍薬の一群であり、現在臨床試験が進められている。Ras タンパク質は、細胞膜に結合してシグナル機能を発揮するために、翻訳後修飾としてのファルネシル化を必要とする。ファルネシル化修飾とは、ファルネシルトランスフェラーゼの作用により、タンパク質分子にファルネシル基が付加される反応である。

構造と機能

ファルネシルトランスフェラーゼは、48 kDa の α サブユニットと 46 kDa の β サブユニットの 2 つのサブユニットから構成される。これら 2 つのサブユニットは主として α ヘリックスから成る。α サブユニットは、対になった α ヘリックスが平行に積層した二重層構造を形成し、毛布のように β サブユニットを部分的に包み込む。β サブユニットの α ヘリックスは樽状（バレル）構造を形成する。活性部位は β サブユニット中心部に形成され、α サブユニットの一部がこれを挟み込むように配置される。ファルネシルトランスフェラーゼは、活性部位の縁に位置する β サブユニット上で亜鉛カチオンを配位する。さらに、ファルネシル二リン酸（脂質供与体分子）に対する疎水性結合ポケットを有する。ファルネシルトランスフェラーゼの基質はすべて、C 末端から 2 番目の残基としてシステインを含む。このシステインは、亜鉛により配位され、ファルネシル二リン酸上で一過性に安定化されるマグネシウムイオンの関与のもと、SN2 型攻撃により二リン酸を置換する。生成物は新たな基質に置換されるまでファルネシルトランスフェラーゼに結合したままである。なお、CaaX モチーフの末端 3 アミノ酸は後段階で切除される。

阻害剤

ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）は、細胞内シグナル伝達経路における Ras タンパク質を標的とする分子標的型抗腫瘍薬の一群であり、Ras タンパク質が細胞膜に結合してシグナル機能を発揮するために必要な翻訳後ファルネシル化を阻害する。ファルネシル化修飾とは、ファルネシルトランスフェラーゼの作用により、タンパク質分子にファルネシル基が付加される反応である。

Ras タンパク質との関連

Ras タンパク質は細胞シグナル伝達に関与する重要分子であり、細胞増殖および分化を制御する。Ras 遺伝子に変異が生じると Ras タンパク質は恒常的に活性化され、シグナル伝達が破綻して持続的な細胞増殖と腫瘍形成を引き起こす。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はファルネシルトランスフェラーゼを阻害することで、Ras タンパク質のファルネシル化修飾を阻止し、細胞膜への結合および機能発現を妨げるため、抗腫瘍効果を示す。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、世界的な抗腫瘍薬開発における重点領域となっている。