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第XI因子a

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公式フルネーム
第XI因子a
背景
ウシ第XIa因子は、新鮮採取したウシ血漿から、塩析および陰性表面上での活性化を組み合わせた方法により精製されています。本第XIa因子は、ヒトおよびウシの第IX因子の双方に対する強力な活性化因子です。ウシ第XIa因子の純度はSDS-PAGEにより評価され、2-メルカプトエタノールとのインキュベーションにより完全に還元されることが示されています。
同義語
ウシ第XI因子a（Factor XIa）；第XI因子a（Factor XIa）
カタログ 製品名 EC番号 CAS番号 ソース 価格
NATE-0886 ネイティブヒト因子XIa 人間 お問い合わせ
NATE-0869 ネイティブボバイン因子XIa ウシの お問い合わせ
関連情報
カタログ 製品名 EC番号 CAS番号 ソース 価格
CSUB-0249 Boc-Phe-Ser-Arg-7-amido-4-methylcoumarin 73554-90-2 お問い合わせ

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序論

抗凝固薬は血栓性疾患の予防および／または治療における重要な薬剤であるが、現在臨床で使用されているいずれの抗凝固薬も重篤な有害事象を引き起こし得る。その中でも出血は最も一般的である。活性化第XI因子（FXIa）は、凝固促進シグナル増幅経路における重要因子である。出血リスクが低いことから、FXIaは抗凝固薬創製における主要標的として研究者により注目されてきた。現在、FXIaは出血合併症を限定しつつ有効性を期待できる抗凝固薬の有望な創薬標的となっている。FXIaのアロステリック制御およびFXIの生合成阻害は、作用機序の観点から独自の特徴を示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドなどにより膝関節形成術患者で予備的な結果が得られているものの、FXI/FXIa阻害薬の臨床導入を加速するためには、薬物動態（PK）の面でより顕著な進展が求められる。

An overview of the waterfall model coagulation cascade 図1．滝モデルによる凝固カスケードの概要（Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016）

FXIa：構造、機能、および創薬標的としての位置づけ

ヒトFXIaは血漿セリンプロテアーゼであり、他の凝固プロテアーゼとは大きく異なる。主として肝細胞で合成され、血漿中では約30 nMの濃度でザイモーゲン（FXI）として循環する。分子量は160 kDaで、各モノマーが607アミノ酸残基からなる二量体であり、ジスルフィド結合により連結されている。各モノマーは軽鎖（C末端ドメイン）と重鎖（N末端ドメイン）から構成される。前者はトリプシン様の触媒ドメインであり、後者には「アップルドメイン」と呼ばれる90または91アミノ酸からなる反復配列が4つ存在し、A1～A4と命名されている。FXIaの活性部位には、基質選択性に関与する複数のサブサイト（S 4 -S 3 -S 2 -S 1 -S 1'-S 2'-S 3'-S 4'）が含まれる。さらに、触媒ドメインには陰イオン結合部位（ヘパリン結合部位）も存在する。

アップルドメインには、他の高分子とのFXI/FXIa結合部位が含まれ、A1にはトロンビン、A2には高分子量キニノゲン（HK）、A3には第IX因子（FIX）および血小板糖タンパク質GPIb、A4には活性化第XII因子（FXIIa）の結合部位が存在する。アップルドメインは円盤状構造を形成し、触媒ドメインの基部と連結して「カップ＆ソーサー」様構造を形成することで、FXIaの生理機能を促進する。

FXIは生理的にはFXIIaおよびトロンビンにより活性化され、またポリアニオン（無機ポリリン酸ポリマーなど）の存在下では自己活性化も起こり得る。FXIから生成したFXIaは主として、アンチトロンビンやC1インヒビターなどの血漿セピン（serpin）により阻害される。

Cartoon depiction of monomeric human FXI structure 図2．ヒトFXIモノマー構造の模式図（Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016）

専門家の見解

「理想的」な抗凝固薬は、優れた薬力学（PD）特性に加え、以下を満たすべきである：1）予測可能な薬物動態（PK）を有すること；2）肝臓（肝毒性）、骨（骨粗鬆症）、血小板（血小板減少症）への影響を低減し、毒性が低いこと；3）有効かつ低コストの解毒薬により迅速に可逆化できること；4）継続的なモニタリング、評価、用量調整を要しないこと；5）妊婦やがん患者など、リスクの高い患者集団においても安全であること；6）比較的安価で利便性の高い経口または非経口製剤として提供可能であること。抗凝固療法は近年進歩しているものの、理想的な抗凝固薬の臨床的探索は継続している。

これまでに承認された抗凝固薬はすべて、共通凝固経路に属するセリンプロテアーゼであるトロンビンおよび第Xa因子（FXa）を標的としている。過去数十年にわたり、止血におけるこれら因子の役割およびヒト遺伝学的欠損がもたらす影響に関する理解が大きく進展し、血栓塞栓症の治療および／または予防においてFXIaを阻害することの妥当性を裏付ける強固なエビデンスが蓄積された。高度な構造情報や分子生物学的ツールの発展により、止血に影響を及ぼさない治療法の開発を目的として、FXI/FXIaを標的とする多様な戦略が創出されてきた。これらの戦略により、FXI/FXIa阻害薬として多数の低分子および高分子が生み出されている。

多くの進展が得られている一方で、FXI/FXIa阻害薬が臨床導入に至るには、投与・送達経路の改善や薬物動態特性に関する検討など、さらなる開発が必要である。加えて、これまでに複数の設計戦略が開発されているものの、活性部位を標的とするペプチドミメティクス阻害薬の選択性不足は、依然として継続的な課題であるように見受けられる。

Co-crystal structures for complexes of FXIa with 3 active site inhibitors showing different design approaches used 図3．異なる設計アプローチを示す、FXIaと3種の活性部位阻害薬複合体の共結晶構造（Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016）

Reference

  1. Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. Factor XIa inhibitors: A review of the patent literature. Expert Opinion on Therapeutic Patents. 2016, 26(3): 323-345.
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