因子XIa

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はじめに

抗凝固薬は血栓性疾患の予防および/または治療において重要な物質ですが、現在臨床で使用されているすべての抗凝固薬は、重篤な副作用を引き起こす可能性があり、その中でも出血が最も一般的です。因子XIa (FXIa) は、凝固促進信号増幅経路の重要な因子です。出血のリスクが低いため、科学者たちは抗凝固薬の発見の主要なターゲットとして利用してきました。現在、FXIaは出血合併症が限られた効果的な抗凝固薬の有望な薬剤ターゲットとなっています。FXIaのアロステリック調節とFXIの生合成抑制は、メカニズムにおいて独自の特性を示します。膝関節置換術を受けている患者において予備的な結果が得られていますが、アンチセンスオリゴヌクレオチドと同様に、FXI/FXIa阻害剤が臨床に入るペースを加速させるためには、薬物動態に関してより重要な進展が必要です。

図 1. 滝モデル凝固カスケードの概要 (Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016)

FXIa: 構造、機能、および薬剤ターゲット

ヒトFXIaは血漿セリンプロテアーゼであり、他の凝固プロテアーゼとは大きく異なります。主に肝細胞によって合成され、血漿中で約30 nMの濃度でジモルファン（FXI）として循環しています。サイズは160 kDaで、二硫化結合によって結合されたホモダイマーであり、各モノマーは607のアミノ酸残基から構成されています。各モノマーは軽鎖（C末端ドメイン）と重鎖（N末端ドメイン）から構成されています。前者はトリプシン様の触媒ドメインであり、後者はA1からA4と呼ばれる4つの90または91のアミノ酸の繰り返しを持つリンゴドメインを持っています。FXIaの活性部位には、基質選択性特性を持ついくつかのサブサイトが含まれています（S ₄ -S ₃ -S ₂ -S ₁ -S 1'-S 2'-S 3'-S 4'）。さらに、触媒ドメインには陰イオン結合部位（またはヘパリン結合部位）もあります。

リンゴドメインには、A1のトロンビンやA2の高分子量キニノゲン（HK）、A3のFIX、A4のFXIIaなど、他の高分子とのFXI/FXIa結合部位が含まれています。リンゴドメインはディスク構造を形成し、触媒ドメインの基部に接続されて「カップとソーサー」構造を形成し、FXIaの生理的機能を促進します。

FXIは生理的にFXIIaおよびトロンビンによって活性化され、ポリアニオン（無機ポリリン酸ポリマーなど）の存在下で自動的に活性化されることがあります。FXIから形成されたFXIaは、主に抗トロンビンやC1阻害剤などの血漿セリンによって抑制されます。など

図 2. モノマー型ヒトFXI構造の漫画的描写 (Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016)

専門家の意見

優れた薬力学的特性を持つだけでなく、「理想的な」抗凝固薬は次の条件を満たすべきです：1) 予測可能な薬物動態を持つこと；2) 肝臓（肝毒性）、骨（骨粗鬆症）、および血小板（血小板減少症）への影響を減少させ、低毒性であること；3) 効果的で安価な解毒剤を使用して迅速に逆転できること；4) 継続的なモニタリング、評価、および用量調整を必要としないこと；5) 妊婦や癌患者などの妥協した患者集団において安全であること；6) 比較的安価で便利な経口または注射剤の形で入手可能であること。最近、抗凝固療法において進展が見られていますが、理想的な抗凝固薬の臨床的探索は続いています。

これまでに承認されたすべての抗凝固薬は、共通の凝固経路におけるトロンビンおよびFXa、セリンプロテアーゼを標的としています。過去数十年にわたり、止血におけるこれらの因子の役割と人間の遺伝的欠陥への影響に関する理解が大きく進展し、血栓塞栓症の治療および/または予防におけるFXIaの抑制に対する説得力のある証拠が提供されています。さまざまな高度な構造情報や分子生物学的ツールの出現により、FXI/FXIaを標的とした多くの戦略が生み出されており、止血に影響を与えない治療法の開発を目指しています。これらの戦略は、FXI/FXIa阻害剤として多くの小分子および大分子を生み出しました。

多くの進展が見られる一方で、FXI/FXIa阻害剤は臨床に入る前にさらなる開発作業が必要です。たとえば、投与および配送経路の改善や薬物動態特性に関する研究が必要です。さらに、これまでにさまざまな設計戦略が開発されているものの、活性部位ペプチド模倣阻害剤の非選択性は依然として問題のようです。

図 3. FXIaと3つの活性部位阻害剤の複合体のコクリスタル構造、異なる設計アプローチを示す (Al-Horani, R.A.; Desai, U.R. 2016)