エノラーゼ

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エノラーゼは解糖系の主要酵素であり、新規タイプの細胞表面タンパク質に分類される。古典的な細胞表面輸送機構を有さないにもかかわらず、未知の機序により細胞表面へ輸送される。エノラーゼは多機能タンパク質であり、造血系細胞、上皮細胞および内皮細胞など多様な細胞表面においてプラスミノーゲン受容体として機能し得ることから、血管内外における線溶系に重要な役割を果たす可能性が示唆される。全身性かつ侵襲性の自己免疫疾患における役割が認識されたのはごく最近である。さらに、熱ショックタンパク質としての機能、ならびに細胞骨格およびクロマチン構造への結合能も有することから、エノラーゼは転写および各種の病態生理学的プロセスにおいて極めて重要な役割を担う可能性がある。

図1．エノラーゼの構造

序論

解糖系酵素（α-エノラーゼを含む）は、数百万年にわたり保存されてきたことから「地味な」酵素と見なされてきた。複雑な制御特性を持たない酵素として位置付けられ、定常状態濃度が他の制御圧に応じて変動する中で、基質をいずれの方向にも変換するだけであるとされてきた。しかし、このような一見単調な性質にもかかわらず、これらの酵素は最も詳細に特性解析されたタンパク質群の一つであり、精緻な構造解析は生化学の基本的側面（特に解糖系の進化および生命過程そのもの）を理解するための確固たる基盤を提供している。最新の知見は、これらの酵素が本来の解糖機能に加えて多様な機能を有し、複数の生物学的および病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を担うことを示している。したがって、これらを「古いタンパク質の新しい顔」として捉え直す必要がある。

図2．エノラーゼ：N末端ドメイン

特性および分布

エノラーゼは、多くの生物において発現する最も豊富な細胞質タンパク質の一つである。近年、細胞表面にも存在することが見出された。脊椎動物では、本酵素は3種類のアイソザイムとして存在する。α-エノラーゼは肝臓を含む多くの組織に存在し、β-エノラーゼはほぼ筋組織に特異的に存在し、γ-エノラーゼはニューロンおよび神経内分泌組織に存在する。すべてのエノラーゼは、分子量82,000～100,000 Daの同一サブユニット2個からなる二量体で構成される。哺乳類およびヒトでは、a、b、gの3つの独立した遺伝子座が存在し、それぞれ3種類のアイソザイムをコードする。過去の複数の研究により、クロマトグラフィーおよび免疫学的解析から、ニューロン／脳特異的エノラーゼはaa、ab、bb、ag、ggなどのヘテロ二量体として存在し得ることが示されている。これまでbgヘテロ二量体アイソザイムは確認されていないが、対応する単一のホモ二量体から実験的に単離されたとの報告がある。

金属イオンとエノラーゼ活性

酵素の金属イオン要求性は、WarburgとChristian、ならびにUtterとWerkmanによりそれぞれ最初に観察された。しかし、酵母由来エノラーゼを初めて精製・結晶化し、速度論的研究を実施したのは前者のグループであった。その後、複数の研究グループが、エノラーゼの金属イオンによる活性化の重要性および作用機序を検討してきた。平衡透析および電子スピン共鳴（ESR）測定法を用いて、二価金属イオン6種（マグネシウム、マンガン、亜鉛、カドミウム、コバルト、ニッケル）がエノラーゼを活性化することが同定された。これらのうち、マグネシウムは生理的に存在する金属活性化因子である一方、エノラーゼのマグネシウム結合は亜鉛結合に比べて著しく弱いことが示されている。

臨床的意義

近年の医学的検討では、特定疾患およびその重症度の診断を目的としてエノラーゼ濃度が測定されている。例えば、他の検査酵素（アルドラーゼ、ピルビン酸キナーゼ、クレアチンキナーゼ、乳酸脱水素酵素）と比較して、髄液中エノラーゼ濃度の上昇は低悪性度星細胞腫との関連がより強いことが報告されている。同一研究では、髄液中エノラーゼ値が最も高い患者群で腫瘍進展が最も速いことも示された。さらに、心筋梗塞または脳血管障害の急性期患者においてもエノラーゼ値の上昇が認められている。髄液中のニューロン特異的エノラーゼ（NSE）、血清NSEおよびクレアチンキナーゼ（BB型）の値は、心停止患者の予後評価において指標となり得ると推察されている。その他の研究では、脳血管障害患者におけるNSEの予後予測因子としての有用性に焦点が当てられている。