ELA2

関連する読書

はじめに

ELA2はキモトリプシンと同一ファミリーに属するセリンプロテアーゼであり、広範な基質特異性を有する。ELA2は炎症時に好中球から分泌され、細菌および宿主組織を破壊する。また、DNAに対する高い親和性を介して好中球細胞外トラップ（NETs）にも局在するが、これはセリンプロテアーゼとしては非典型的な性質である。

構成

他のセリンプロテアーゼと同様に、ヒスチジン、アスパラギン酸、セリン残基からなる触媒三残基（catalytic triad）で構成される電荷リレー系を有する。これらの残基はポリペプチドの一次配列上では離れて存在する一方、折り畳まれたタンパク質の三次元構造では近接して配置される。ELA2をコードする遺伝子（ELA2）は5つのエクソンから構成される。ELA2は、グランザイムやカテプシンGなどの他の細胞傷害性免疫セリンプロテアーゼと近縁であり、消化器系のCELA1とはより遠縁である。

ELA2ファミリー

ELA2は、エラスチンに加えて多数のタンパク質を加水分解するセリンプロテアーゼのサブファミリーである。ヒトには、構造的に類似したエラスターゼ1、2、2A、2B、3A、3Bをコードする6つのエラスターゼ遺伝子が存在する。ELA2は、好中球の特殊なリソソーム（アズール顆粒）内のタンパク質を加水分解し、さらに活性化好中球から放出された後には細胞外マトリックス由来タンパク質も加水分解する。

機能

ELA2は、細胞外マトリックスのIV型コラーゲンおよびエラスチンをタンパク質分解することにより、変性疾患および炎症性疾患に関与する可能性がある。本タンパク質は、大腸菌の外膜タンパク質A（OmpA）ならびに赤痢菌（Shigella）、サルモネラ（Salmonella）、エルシニア（Yersinia）などの細菌の病原因子を分解する。本遺伝子の変異は、周期性好中球減少症（CyN）および重症先天性好中球減少症（SCN）との関連が報告されている。これまでに本遺伝子における少なくとも95種類の病的変異が同定されている。本遺伝子は、染色体19pter上で、同じセリンプロテアーゼ遺伝子ファミリーに属するアズールプロテアーゼ1およびプロテアーゼ3遺伝子とクラスターを形成する。これら3遺伝子は協調的に発現し、そのタンパク質産物は好中球分化の過程でアズール顆粒に共にパッケージングされる。

阻害剤

組織障害を最小化するため、ELA2の阻害因子は限られている。阻害剤の一群としてセリンプロテアーゼ阻害因子（Serine Protease Inhibitors）がある。ELA2は、セリンプロテアーゼ阻害因子ファミリーに属するα2-アンチプラスミンと相互作用することが示されている。

臨床的意義

ELA2は、その発現が異常となると肺気腫または肺気腫様変化を惹起し得る重要なプロテアーゼである。これは肺構造の破綻およびエアスペース（空気腔）の増加を伴う。ELANE遺伝子の変異は、周期性好中球減少症および重症先天性好中球減少症（好中球成熟不全）を引き起こす。2019年の研究では、ELANE欠失は好中球減少症を引き起こさないことが確認された。

ELA2はがん細胞を選択的に殺傷する

自然免疫の主要なエフェクターとして、ヒト好中球（PMNs）はがん細胞を殺傷し得ることから、その治療応用が臨床試験で検討されているが、がん細胞を殺傷する機序は十分には解明されていない。ヒト好中球はELANEを放出して複数のがん細胞を選択的に殺傷し、ELANEによるタンパク質加水分解によりCD95デスドメインが放出されてがん細胞を選択的に殺傷すること、ELANEが腫瘍増殖を抑制しCD8⁺ T細胞介在性のオフターゲット作用を誘導すること、ならびにSLPIがマウス好中球におけるELANEの抗がん機能をサイレンシングすることが示されている。2021年5月7日、米国がん生物学会のLev BeckerらはCell誌に「Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis」を発表した。本論文は、マウスではなくヒトの好中球が、触媒活性を有する好中球エラスターゼ（ELANE）を放出し、非がん細胞を温存しつつ多様ながん細胞種を殺傷することを示している。