ELA2

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紹介

ELA2は、キモトリプシンと同じファミリーに属するセリンプロテアーゼで、広範な基質特異性を持っています。ELA2は、炎症時に好中球によって分泌され、細菌や宿主組織を破壊します。また、セリンプロテアーゼの異常な特性であるDNAへの高い親和性を通じて、好中球外トラップ（NETs）に局在します。

構成

他のセリンプロテアーゼと同様に、ELA2は、ポリペプチドの一次配列に散在しているヒスチジン、アスパラギン酸、セリン残基の触媒トライアドからなる電荷中継システムを含んでいますが、折りたたまれたタンパク質の三次元構造ではこれらが集まっています。ELA2をコードする遺伝子ELA2は、5つのエクソンから構成されています。ELA2は、消化系のCELA1とはより遠縁の関係にある、グランザイムやカテプシンGなどの他の細胞毒性免疫セリンプロテアーゼと密接に関連しています。

ELA2ファミリー

ELA2は、エラスチンに加えて多くのタンパク質を加水分解するセリンプロテアーゼのサブファミリーです。構造的に類似したエラスターゼ1、2、2A、2B、3A、3Bをコードする6つのヒトエラスターゼ遺伝子があります。ELA2は、活性化された好中球からのタンパク質放出後に、窒素親和性顆粒と呼ばれる特殊な好中球リソソーム内でタンパク質を加水分解します。

機能

ELA2は、細胞外マトリックスのコラーゲン-IVやエラスチンのプロテオリシスを通じて、変性疾患や炎症性疾患に関与している可能性があります。このタンパク質は、大腸菌の外膜タンパク質A（OmpA）や、シゲラ、サルモネラ、ペスト菌などの細菌の病原因子を分解します。この遺伝子の変異は、循環性好中球減少症（CyN）や重度の先天性好中球減少症（SCN）と関連しています。この遺伝子には、少なくとも95の病原性変異が特定されています。この遺伝子は、19pter染色体上のセリンプロテアーゼ遺伝子ファミリーの他のメンバー、アゾプロテアーゼ1およびプロテアーゼ3遺伝子とクラスターを形成しています。これらの3つの遺伝子は協調的に発現し、そのタンパク質産物は好中球の分化中に窒素親和性顆粒に一緒にパッケージされます。

阻害剤

組織への損傷を最小限に抑えるために、ELA2の阻害剤は少数です。阻害剤の一群は、セリンプロテアーゼ阻害剤です。ELA2は、セリンタンパク質ファミリーに属するアルファ2-アンチプラスミンと相互作用することが示されています。

臨床的意義

ELA2は、異常な発現があると肺気腫や肺気腫様変化を引き起こす重要なプロテアーゼです。これは、肺構造の破壊と空気ポケットの増加を伴います。ELANE遺伝子の変異は、好中球の成熟失敗である周期的かつ重度の先天性好中球減少症を引き起こします。2019年の研究では、ELANEの欠失が好中球減少症を引き起こさないことが確認されました。

ELA2は癌細胞を選択的に殺す

自然免疫の主要なエフェクターとして、ヒト好中球（PMNs）は癌細胞を殺すことができ、その治療的可能性が臨床試験で探求されていますが、癌細胞を殺すメカニズムは完全には理解されていません。ヒト好中球は、ELANEを放出して複数の癌細胞を選択的に殺し、ELANEタンパク質の加水分解はCD95死因ドメインを放出して癌細胞を選択的に殺し、ELANEは腫瘍の成長を抑制し、CD8⁺ T細胞によるオフターゲット効果を誘導し、SLPIはマウス好中球におけるELANEの抗癌機能を抑制します。2021年5月7日、アメリカ癌生物学会のLev Beckerらは、Cellに「好中球エラスターゼは癌細胞を選択的に殺し、腫瘍形成を抑制する」という記事を発表しました。この論文は、ヒトの好中球が多くの癌細胞タイプを殺しながら非癌細胞を保持する触媒活性を持つ好中球エラスターゼ（ELANE）を放出することを示しています。