DNASE2

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デオキシリボヌクレアーゼII（DNase II）、すなわちデオキシリボヌクレアーゼIIは、1947年に最初に発見され、非二価カチオン依存性の酸性エンドヌクレアーゼです。リソソーム、核、細胞分泌物に存在します。牛、豚、マウス、人間などのさまざまな哺乳類におけるDNase II遺伝子のクローニングが行われ、C. elegans、ショウジョウバエ、ホタテなどの動物におけるDNase IIの高い相同性を持つ遺伝子の特性が研究されています。

DNase IIの構造的特徴

• DNase IIには以下の構造的特徴があります：
• シグナルペプチドリーダー配列
• システインは二硫化結合の形成に関与し、アミノ酸残基は酵素的加水分解プロセスに関与します。

図1. デオキシリボヌクレアーゼIIの構造。

DNase IIは、一本鎖および二本鎖のヌクレオチド間のホスホジエステル結合を切断し、5'-ヒドロキシル末端と3'-リン酸末端を生成します。DNase IIは異なる位置でDNAを切断します。C. elegans、ショウジョウバエ、牛などの異なる種のDNase II酵素は、すべて明確な切断部位AGAGGAを持っています。

ヒトDNase II遺伝子

哺乳類のDNase II酵素ファミリーのメンバーは：DNase IIα、DNase IIβ（DLAD）です。その類似体はL-DNase IIです。ヒトのDNase IIゲノムは19p13.2です。1593塩基があり、5つのイントロン、6つのエクソンがあり、360のアミノ酸がコードされています。この酵素は3つの部分から成り立っています：シグナルペプチド（16アミノ酸残基）、短いプロペプチド（91アミノ酸残基）、および253アミノ酸の長い成熟タンパク質です。5'末端はハウスキーピング遺伝子の特徴を持ち、人間の組織での普遍的な発現に適しています。構造には4つのNグリコシル化部位（N-X-S/T）があり、マンノース-6-リン酸の追加部位である可能性があります。

DNase IIファミリーの主な機能

DNase IIファミリーには多くの機能があります。DNase IIの除去は、貪食細胞の機能を破壊し、重度の免疫不全を引き起こし、成長と発達に影響を与えます。

• DNase IIは自己免疫疾患の発症に関連しています

外来DNAは自然免疫系を活性化することができます。未分解のDNAの蓄積は、TNF、タイプI IFNおよびIL-6の生成を刺激します。インターフェロンは、DNase II a-/-マウス胚の肝臓で遺伝子を強く活性化することができます。DNase II a-/-マウスと正常マウスの交配後、インターフェロンタイプ1受容体（INF-IR）が欠如し、未消化のDNAが蓄積し、急性の細胞応答を引き起こします。アポトーシス細胞が貪食されない場合、細胞の内容物が放出され、自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。成人のDNase II欠損マウスは、リウマチ性関節炎に似た慢性多発性関節炎で死亡しました。ヒトのDNase II多型は、全身性エリテマトーデス（SLE）患者における腎疾患のリスク増加に関連しています。

• DNase IIは外来DNAの吸収を効果的に抵抗します

アポトーシス細胞が飲み込まれた後、遺伝情報はアポトーシス細胞から生きている細胞に移転し、腫瘍形成を引き起こす可能性があります。しかし、アポトーシスDNAが線維芽細胞や上皮細胞に移転すると、細胞周期の停止を引き起こす可能性があります。DNase IIは、貪食されたアポトーシス細胞のDNAを分解し、p53およびp21経路を活性化して、正常細胞を潜在的に有害なDNA複製から保護します。したがって、DNase II酵素の活性化は、有害なDNAの複製を防ぎ、それによって悪性疾患の発展を防ぐことができます。

DNase IIの系統と進化

DNase II酵素の起源、系統、分布および進化については、まだ多くの未解決の問題があります。初期の研究は、DNase IIが異なる多細胞動物に存在し、真菌、トリコモナスおよび特定の単細菌属にも存在することを証明しました。ミドリムシのような多孔性生物、不均等鞭毛虫のような珪藻、藻類、さらには緑藻もDNase IIのホモログを持っていますが、紅藻、花、真菌および一部の寄生生物は明らかに欠けています。トリコモナス属に存在するにもかかわらず、貪食と同時に進化した可能性が高く、DNA分解と細菌栄養に寄与しています。多くの真核生物はDNase IIをさまざまな程度で欠いており、これは細胞内寄生虫、必須自給細菌、および腐生細菌の貪食の欠如を説明することができます。

参考文献

1. Liao T H. The subunit structure and active site sequence of porcine spleen deoxyribonuclease. Biol. Chem. 1985,260(19):10708 –10713