DNASE2

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デオキシリボヌクレアーゼII（DNase II、すなわちデオキシリボヌクレアーゼII）は1947年に初めて発見された、二価陽イオン非依存性の酸性エンドヌクレアーゼである。リソソーム、核および細胞分泌物中に局在する。ウシ、ブタ、マウス、ヒトなど多様な哺乳類におけるDNase II遺伝子のクローニングが実施されており、さらにC. elegans、ショウジョウバエ、ホタテガイなどの動物におけるDNase II高相同性遺伝子の特性が検討されている。

DNase IIの構造的特徴

• DNase IIには以下の構造的特徴がある：
• シグナルペプチドのリーダー配列
• システインはジスルフィド結合の形成に関与し、またアミノ酸残基が酵素的加水分解過程に関与する。

図1．デオキシリボヌクレアーゼIIの構造。

DNase IIは一本鎖および二本鎖のヌクレオチド間のホスホジエステル結合を切断し、5′-ヒドロキシル末端および3′-リン酸末端を生成する。DNase IIはDNAを異なる位置で切断する。C. elegans、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、ウシなど異なる種由来のDNase II酵素はいずれも、明確な切断部位AGAGGAを有する。

ヒトDNase II遺伝子

哺乳類のDNase II酵素ファミリーのメンバーは、DNase IIαおよびDNase IIβ（DLAD）である。そのアナログとしてL-DNase IIがある。ヒトDNase II遺伝子は19p13.2に位置する。全長は1593塩基で、5つのイントロンと6つのエクソンからなり、360アミノ酸をコードする。本酵素は3つの部分から構成される：シグナルペプチド（16アミノ酸残基）、短いプロペプチド（91アミノ酸残基）、および253アミノ酸からなる長い成熟タンパク質である。5′末端はハウスキーピング遺伝子の特徴を有し、ヒト組織における普遍的な発現に適している。構造中には4つのN結合型糖鎖付加部位（N-X-S/T）が存在し、マンノース-6-リン酸の付加部位となり得る。

DNase IIファミリーの主な機能

DNase IIファミリーは多様な機能を有する。DNase IIを欠失すると、食細胞の機能が障害され、重篤な免疫不全を引き起こし、成長および発生に影響を及ぼす。

• DNase IIは自己免疫疾患の発症と関連する

外来DNAは自然免疫系を活性化し得る。分解されないDNAの蓄積は、TNF、I型IFNおよびIL-6の産生を刺激する。インターフェロンはDNase II a-/-マウス胚肝において遺伝子を強力に活性化し得る。DNase II a-/-マウスと正常マウスの交配後、I型インターフェロン受容体（INF-IR）が欠損し、未消化DNAが蓄積して急性の細胞応答を引き起こす。アポトーシス細胞が貪食されない場合、細胞内容物が放出され、自己免疫疾患を惹起する可能性がある。成体のDNase II欠損マウスは、関節リウマチに類似した慢性多発関節炎により死亡した。ヒトDNase II多型は、全身性エリテマトーデス（SLE）患者における腎疾患リスク増加と関連する。

• DNase IIは外来DNAの取り込みに対して有効に抵抗する

アポトーシス細胞が貪食された後、遺伝情報がアポトーシス細胞から生細胞へ移行し、腫瘍形成につながる可能性がある。しかし、アポトーシスDNAの線維芽細胞または上皮細胞への移行は、細胞周期停止を引き起こし得る。DNase IIは、貪食されたアポトーシス細胞のDNAを分解し、p53およびp21経路を活性化することで、潜在的に有害なDNA複製から正常細胞を保護する。したがって、DNase II酵素の活性化は有害なDNAの複製を防止し、ひいては悪性疾患の発症を抑制し得る。

DNase IIの系統と進化

DNase II酵素の起源、系統、分布および進化については、未解決の課題がなお多い。初期の研究により、DNase IIはさまざまな多細胞動物に存在すること、さらに真菌、トリコモナスおよび特定の単一細菌属にも存在することが示された。ゾウリムシのような繊毛虫、不等毛鞭毛虫である珪藻、藻類、さらには緑藻にもDNase IIホモログが存在する一方で、紅藻、被子植物、真菌および一部の寄生生物では明らかに欠如している。トリコモナス属に存在するものの、貪食と同時期に進化した可能性が高く、DNA分解および細菌栄養の獲得に資すると考えられる。多くの真核生物ではDNase IIが程度の差はあれ欠如しており、これは細胞内寄生体、偏性自栄細菌および腐生細菌における貪食の欠如を説明し得る。

参考文献

1. Liao T H. The subunit structure and active site sequence of porcine spleen deoxyribonuclease. Biol. Chem. 1985,260(19):10708 –10713