システインプロテアーゼ

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システインプロテアーゼには、カテプシンB、H、Lなどが含まれ、一般的にリソソームに存在し、主に細胞内の貪食や過剰物質の除去および消化に関与しています。システインプロテアーゼはチオールプロテアーゼとも呼ばれ、タンパク質を分解する酵素です。これらのプロテアーゼは、触媒三重体または二重体における求核性システインチオールを含む共通の触媒メカニズムを共有しています。システインプロテアーゼは、パパイヤ、パイナップル、イチジク、キウイフルーツなどの果物に一般的に見られます。果物が未熟なとき、プロテアーゼの割合は高くなる傾向があります。実際、異なる植物科の数十の乳液がシステインプロテアーゼを含むことが知られています。システインプロテアーゼは、肉の柔らかさを増すための成分として使用されます。

図1. システインプロテアーゼのタンパク質構造。

導入

近年、カテプシンB（CB）の役割がますます注目されています。正常組織から分離されたCBの最適pHは酸性であり、中性またはアルカリ条件下では不活性ですが、腫瘍組織のCBは中性またはアルカリ条件下でより活性が高く、悪性腫瘍の代謝により適しているようです。CBは、タイプIコラーゲン、LN、PGを分解し、間質コラーゲナーゼおよびタイプIVコラーゲンを活性化し、マトリックス内のタイプI、II、IIIおよびIVコラーゲン繊維を分解します。したがって、腫瘍の浸潤と転移に関与しています。科学者は、喉頭癌の癌組織および隣接組織におけるシステインプロテアーゼとその阻害剤の濃度を検出し、癌組織におけるシステインプロテアーゼとその阻害剤の濃度が隣接組織よりも有意に高いことを発見しました。この濃度は、腫瘍浸潤の全過程に関与している可能性があることを示しています。

触媒メカニズム

システインプロテアーゼがペプチド結合の加水分解を触媒する反応メカニズムの最初のステップは、酵素の活性部位にあるチオール基が隣接する基本的な側鎖を持つアミノ酸（通常はヒスチジン残基）によって脱プロトン化されることです。次のステップは、脱プロトン化されたシステインアニオン硫黄が基質のカルボニル炭素に対して求核攻撃を行うことです。このステップでは、アミン末端が基質の断片を放出するために使用され、プロテアーゼ内のヒスチジン残基は脱プロトン化された形に還元され、新しいカルボキシル末端がシステインチオールに接続されます。チオエステル中間体です。したがって、これらは時々チオールプロテアーゼと呼ばれます。次に、チオエステル結合が加水分解され、残りの基質断片にカルボン酸部分を生成しながら、自由な酵素を再生します。

調節

プロテアーゼは通常、トリプシノーゲンやキモトリプシン、ペプシノーゲンなどの大きな前駆体タンパク質であるジモゲンとして合成されます。プロテアーゼは、抑制セグメントまたはタンパク質を除去することによって活性化されます。プロテアーゼが特定の細胞内区画（例えば、リソソーム）または細胞外環境（例えば、胃）に送られると、活性化が起こります。このシステムは、プロテアーゼを生成する細胞がそれによって破壊されるのを防ぎます。プロテアーゼ阻害剤は通常、基質の侵入を防ぐためにプロテアーゼの活性部位に入るかブロックするドメインを持つタンパク質です。競争的阻害では、阻害剤が活性部位に結合し、酵素と基質の相互作用を妨げます。非競争的阻害では、阻害剤がアロステリック部位に結合し、活性部位を変化させて基質へのアクセスを不可能にします。

阻害剤

システインプロテアーゼ阻害剤は、3つのタイプに分けることができます。タイプIは、100のアミノ酸残基を含む細胞内単鎖タンパク質で、ジスルフィド結合や糖鎖を持たないものです。タイプIIは、約115のアミノ酸残基と2つのジスルフィド結合を含む外分泌型です。タイプIIIは、多ドメインタンパク質であり、哺乳類のキニノゲンがこのカテゴリに属します。さらに、未分類のシステインプロテアーゼ阻害剤も存在します。

参考文献

1. Grudkowska M.; et al. Multifunctional role of plant cysteine proteinases. Biol Chem. Acta Biochim. Pol. 2004, 51 (3): 609–24.