CTSG

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はじめに

カテプシンG（CathG、GTSGとも呼ばれる）はセリンプロテアーゼであり、炎症のエフェクターの一つと考えられ、免疫細胞の機能を調節することができます。ヒトのCathGはトリプシンとキモトリプシンの特性を組み合わせており、すなわち、正に帯電した（アルギニン、リジン）および芳香族（ロイシン、チロシン、フェニルアラニン）アミノ酸残基のカルボキシル基によって形成されたペプチド結合を切断することができます。好中球のプロテオリティックメカニズムの一部として、CathGは化学誘引因子やサイトカインの生成を刺激することによって炎症反応を調節し、これらは免疫細胞を病原体や組織損傷部位に動員する役割を担っています。

CathGは免疫細胞によって分泌形態（肥満細胞、好中球）または細胞内タンパク質（抗原提示細胞）の形で合成されます。また、内皮細胞、平滑筋細胞、脳のアストロサイト、線維芽細胞にも存在します。このプロテアーゼは、自然免疫応答に作用するだけでなく、抗原の提示や特異的免疫応答の刺激に参加し、など、優れた抗菌特性を持ち、毒素を中和する役割も果たします。

CathGは、さまざまな神経障害、動脈硬化、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍の病因と発展など、慢性炎症プロセスに関与しています。CathGによるプロテオリシスの最終結果は、炎症反応の増加を引き起こすか、逆に炎症の抑制をもたらす可能性があります。炎症反応中に組織の保護と破壊の間の微妙なバランスを維持することが重要です。この免疫プロテアーゼは、炎症を調節するだけでなく、消化、上皮の再生、組織のリモデリング、平滑筋の収縮などの正常な生理的プロセスにも参加します。 

腸粘膜におけるカテプシンGの潜在的基質

CathGはタンパク質を処理する能力を持っているため、この酵素は上皮層に存在する生物活性分子の活性化に参加する可能性があります。パネス細胞（PCs）によるCathGの合成と分泌、そしてブラシボーダー上の酵素の吸着が観察されており、これらはCathGと上皮の表面に発現する潜在的基質との直接接触の可能性を示しています。エンテロペプチダーゼは腸細胞の膜タンパク質です。これは、消化カスケードにおいて膵トリプシノーゲンを切断してトリプシンを生成する役割を担っており、トリプシンは他の膵酵素を活性化することができます。エンテロペプチダーゼの単鎖前駆体は明らかに未知のプロテアーゼによるプロテオリティック処理を受けます。CathGはデュオデナース（牛のエンテロペプチダーゼの潜在的活性化因子）の構造的および機能的アナログであるため、CathGがエンテロペプチダーゼを活性化できると考えられます。PCsからのトリプシンは不活性なジモゲンとして保存されていますが、そのプロテオリティック活性化因子は特定されていません。CathGによって活性化されたエンテロペプチダーゼは、PCs由来のトリプシノーゲンを切断し、これがプロデフェンシンコンバーチャーとして機能し、クリプトの自然防御に寄与する可能性があります。これは、消化と免疫の関係を探るための有望な方向性を示しています。このリンクは、CathGのような多機能調節プロテアーゼであり、その機能的活動は消化プロセスと保護免疫応答の両方に影響を与える可能性があります。

議論

消化管のプロテアーゼは、栄養素を加水分解する消化コンベヤーの機能に参加するだけでなく、平滑筋の収縮、組織の再生とリモデリング、ホルモンの調節、腸の保護など、さまざまな生理的プロセスを制御します。CathGの役割に関する新しい見解は、炎症のない腸粘膜におけるCathG生合成の代替源、特化した上皮細胞であるPCsの発見と、この酵素の上皮ゾーンでの分泌に関連しています。

利用可能なデータは、正常な腸粘膜においてCathGが重要な生合成を持ち、好中球はほとんど存在しないことを示しています。CathGの役割は、炎症性腸疾患のような病気の発展において重要である可能性があり、そのメカニズムはまだ完全には理解されていません。CathGは好中球の炎症促進因子としてより知られており、正常な腸粘膜の構成酵素でもあります。このプロテアーゼは、上皮層の上皮プロテアーゼ、受容体、ペプチドの活性化や、デュオデナムの正常な生理的プロセス、適応的および保護的機能の調節に関与している可能性があります。

図1. CathG-規範と炎症の間：腸粘膜におけるCathGの役割（Zamolodchikova, T.S.; et al. 2020）