CTSG

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序論

カテプシンG（CathG、GTSGとも呼ばれる）はセリンプロテアーゼであり、炎症のエフェクターの一つと考えられるとともに、免疫細胞の機能を調節し得る。ヒトCathGはトリプシンおよびキモトリプシンの性質を併せ持ち、すなわち、正電荷を有する（アルギニン、リシン）および芳香族（ロイシン、チロシン、フェニルアラニン）アミノ酸残基のカルボキシル基によって形成されるペプチド結合を切断できる。好中球のタンパク質分解機構の構成要素として、CathGはケモカインおよびサイトカインの産生を刺激し、病原体や組織損傷部位へ免疫細胞を動員することで、炎症反応を調節する。

CathGは免疫細胞により、分泌型（肥満細胞、好中球）として、または細胞内タンパク質（抗原提示細胞）として合成される。さらに、内皮細胞、平滑筋細胞、脳アストロサイト、線維芽細胞にも存在する。本プロテアーゼは自然免疫応答に作用し、すなわち抗原提示や特異的免疫応答の誘導等に関与するだけでなく、優れた抗菌作用を有し、毒素の中和にも寄与する。

CathGは、各種ニューロパチー、動脈硬化、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍の病態形成および進展などの慢性炎症過程に関与する。CathG介在性のタンパク質分解の最終的な帰結は、炎症反応の増強につながる場合もあれば、逆に炎症抑制につながる場合もある。炎症反応において、組織保護と組織破壊の微妙なバランスを維持することが不可欠である。この免疫プロテアーゼは炎症を調節するのみならず、消化、上皮の更新、組織リモデリング、平滑筋収縮など、正常な生理学的過程にも関与する。 

腸粘膜におけるカテプシンGの潜在的基質

CathGはタンパク質をプロセシングする能力を有するため、本酵素は上皮層に存在する生理活性分子の活性化に関与する可能性が高い。パネート細胞（PC）によるCathGの合成・分泌、および刷子縁への酵素の吸着が観察されることは、上皮表面に発現する潜在的基質とCathGが直接接触し得る可能性を示唆する。エンテロペプチダーゼは腸上皮細胞の膜タンパク質であり、消化カスケードにおいて膵トリプシノーゲンを切断してトリプシンを生成し、トリプシンが他の膵酵素前駆体（ザイモーゲン）を活性化できるようにする役割を担う。エンテロペプチダーゼの単鎖前駆体は、未知のプロテアーゼによるタンパク質分解プロセシングを明らかに受ける。CathGは十二指腸酵素（ウシエンテロペプチダーゼの潜在的活性化因子）と構造的・機能的に類似していることから、CathGがエンテロペプチダーゼを活性化し得ると推定される。PC由来トリプシンは不活性なザイモーゲンとして貯蔵されるが、そのタンパク質分解活性化因子は同定されていない。CathGにより活性化されたエンテロペプチダーゼがPC由来トリプシノーゲンを切断し、これがさらにプロディフェンシン変換酵素（prodefensin-convertase）として作用して陰窩の自然防御に寄与する可能性がある。これは、消化と免疫の関連性を探索する上で有望な方向性を示す。この連関は、CathGのような多機能性調節プロテアーゼであり、その機能活性が消化過程と防御的免疫応答の双方に影響し得る。

考察

消化管プロテアーゼは、栄養素を加水分解する消化機能に関与するだけでなく、平滑筋収縮、組織の更新およびリモデリング、ホルモン調節、腸管防御など、多様な生理学的過程を制御する。CathGの役割に関する新たな見解は、非炎症性腸粘膜におけるCathG生合成の代替供給源として、特殊化した上皮細胞であるPCが同定され、さらに本酵素が上皮領域へ分泌されることが見出された点に関連する。上皮領域には潜在的なCathG基質が局在している。

利用可能なデータは、好中球が少ない正常腸粘膜においてもCathGの顕著な生合成が存在することを示している。CathGの役割は炎症性腸疾患などの疾患発症において重要である可能性があるが、その機序はなお十分に解明されていない。CathGは好中球由来の炎症促進因子としてより知られている一方で、正常腸粘膜に恒常的に存在する酵素でもある。本プロテアーゼは、上皮層における上皮性プロテアーゼ、受容体、ペプチドの活性化に関与し、さらに十二指腸の正常生理過程、適応機能および防御機能の調節に関与する可能性がある。

図1．正常と炎症の間に位置するCathG：腸粘膜におけるCathGの役割（Zamolodchikova, T.S.; ほか 2020）