CPP（医薬品証明書）

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はじめに

細胞透過性ペプチド（CPP）は、細胞膜または組織バリアを横断し、エンドサイトーシスおよび直接侵入機構を介してタンパク質、RNA、DNAなどの各種生体分子を細胞内へ送達できる短鎖ペプチド群である。他の非天然化学分子と比較して、CPPは生体適合性に優れ、細胞毒性が低く、細胞内輸送後に分解可能であり、さらに生理活性タンパク質との直接融合や組換え発現が可能であるといった利点を有する。これらの特性により、CPPは細胞内分子を標的とするドラッグデリバリー技術の開発における重要なツールとなっており、生物医学研究分野での応用が期待されている。

分類

細胞透過性ペプチドは、配列、由来、機能、細胞内移行機構などに基づいて分類し得るが、統一された分類基準は存在しない。比較的一般的な分類法として、CPPの物理化学的特性に基づき、カチオン性、両親媒性、疎水性の3種類に分類する方法が用いられる。

細胞透過性ペプチドの細胞内移行機構

一般に、細胞透過性ペプチドは複数の経路を介して細胞質へ移行し得ると考えられており、これらの移行経路は大別してエンドサイトーシス経路と直接侵入経路の2つに分類される。両経路の識別は技術的に難しくなく、蛍光標識したCPPが直接侵入経路で細胞内へ移行した場合には蛍光が均一に拡散して観察される一方、エンドサイトーシス経路の場合には小胞に包埋されるため蛍光が点状分布を示す。CPPの取り込み機構は、ペプチドおよび基質の性状、細胞種、融合の有無、細胞生存性、形質膜および細胞外マトリックスの組成、ならびに温度、イオン強度、pHなどの環境因子に依存する。

CPPの治療応用

CPPは、共有結合または物理的複合体形成により多様な生体分子を連結できるため、幅広い用途を有する。中でも最も価値の高い用途の一つは、疾患治療における薬効発現を促進する送達担体としての利用である。薬物やその他の治療分子を細胞内へ導入できる能力により、CPPは高い治療ポテンシャルを有する。発見以来、CPPがタンパク質等の生体分子を細胞内へ搬送するキャリアとして機能することは、in vitro試験で継続的に検討されてきた。続いて、マウスを用いたin vivo試験では、TAT結合β-ガラクトシダーゼが腹腔内投与後に全身組織（脳を含む）へ送達され得ることが示された。CPPは、薬物を細胞内へ導入し、さらには上皮細胞層や血液脳関門を越えて送達することを可能にするドラッグデリバリーキャリアとして、多くの疾患の治療に応用されるようになった。

CPPの抗菌・抗ウイルス応用

抗菌ペプチドは一般に、両親媒性かつ強いカチオン性、熱安定性、薬剤耐性を生じにくいこと、ならびに真核細胞に対して本質的に低毒性であることなどの利点を有する。抗菌ペプチドは細菌または真菌の脂質膜に作用し、膜に孔を形成する、または細胞膜透過性を増大させることにより微生物を殺滅する。微生物に対する直接作用に加え、抗菌ペプチド（AMP）はマクロファージやリンパ球などの免疫細胞の集積を増加させることで、自然免疫および獲得免疫応答を制御することもできる。これまでに5,000種を超える抗菌ペプチドが同定または合成されている。抗菌ペプチドは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、原虫、真菌を含む病原性微生物に対して強い殺菌能を示す。したがって、抗菌ペプチドは食品分野および医薬品分野での応用が可能である。