キモトリプシン

キモトリプシン（キマーゼとも呼称）は、ウシまたはブタの膵臓から抽出されるタンパク質分解酵素であり、エンドペプチダーゼとして機能する。キモトリプシンは、タンパク質のペプチド鎖中のチロシンおよびフェニルアラニンのカルボキシ末端側のペプチド結合を切断することにより、カルボキシ末端側の芳香族アミノ酸（チロシン、トリプトファン、ロイシン）や、メチオニンなどの疎水性残基を加水分解する。キモトリプシンは、炎症部位におけるフィブリン凝固を分解し、血栓の凝集を促進するとともに、膿性分泌物および壊死組織の分解を促進し、創部の清浄化、肉芽組織の再生、創傷治癒の促進に寄与する。眼科および皮膚科領域におけるキモトリプシンの臨床応用は確認されており、局所分泌および浮腫の軽減が期待される。

特性

ヒトキモトリプシンは分子量29,000の糖タンパク質である。2本のペプチド鎖は3本のジスルフィド結合により連結され、セリンプロテアーゼと同様の保存配列を有する。主として心血管、皮膚、気管支などの結合組織に分布する。至適pHは8～9であり、主な基質はAng Iおよびニューロテンシンである。キモトリプシンの活性は、キモトリプシン阻害剤およびマメ科由来トリプシン阻害剤により拮抗され得る。キモトリプシンは、神経原性炎症、粘膜下腺分泌、寄生体クリアランス、血管作動性代謝、ならびにリポタンパク質の細胞外マトリックス分解（カタボリズム）に関連する。

遺伝子

ヒト心臓キモトリプシンは単一コピー遺伝子として発現し、遺伝子長は約3kbで、5つのコード領域（エクソン）と4つのイントロンから構成される。両端にはそれぞれ5'および3'非翻訳領域（UTR）を有する。第1コード領域は58 bpであり、オープンリーディングフレームにおいて成熟酵素前駆体の最初の19アミノ酸をコードする。第2～第5コード領域はそれぞれ151、136、255、141 bpで、各々2～49、50～94、95～179、180～226番目のアミノ酸をコードする。触媒活性部位を構成するHis45、Asp89、Ser182残基は、それぞれ第2、第3、第5コード領域に位置する。5つのコード領域は4つのイントロンにより分断され、各イントロン長は672、742、186、368 bpである。

分類

哺乳類のキモトリプシンは、α-キモトリプシンとβ-キモトリプシンの2型に分類される。動物種によりAng Iの分解様式は異なる。ハタネズミ、サル、およびヒトのキモトリプシンはα-キモトリプシン（Ang II産生酵素）であり、Ang IのPhe⁸-His⁹間のペプチド結合を切断してAng IIを生成する。ラットのキモトリプシンはβ-キモトリプシン（アンジオテンシン-ペプチダーゼ）であり、Ang IのTyr⁴-Ile⁵間のペプチド結合を切断して不活性ペプチドを形成する。研究により、ヒトの肺・大動脈・心臓におけるAng II産生は主としてキモトリプシン経路によること、イヌおよびハムスターでは大動脈・心臓のAng II産生は主としてキモトリプシン経路である一方、肺では主としてACE経路であること、ウサギでは心臓のAng II産生は主としてACE経路であり、大動脈および肺のAng II産生はACE経路とキモトリプシン経路の双方によることが示されている。

触媒機構

研究により、ヒト心臓（80%以上）および大動脈（60%以上）におけるAng IIの大部分は、肥満細胞由来キモトリプシンにより産生されることが示されている。肥満細胞が刺激されると、心筋細胞間質に局在するキモトリプシンが放出される。心室のキモトリプシン量は心房の約3倍であり、左右心室間に有意差は認められない。ACE経路によるAng II産生はごく一部（約11%）にとどまる。キモトリプシンおよび他のセリンプロテアーゼによるAng II産生は、ACEによるものより効率的かつ特異的である。内皮細胞に局在する心臓キモトリプシンとは異なり、血管攣縮は主として外膜に認められる。正常ヒト大動脈におけるAng II産生の大部分（82%）はキモトリプシン依存性である。血管損傷時には、血管壁および動脈硬化プラーク内の肥満細胞が増加し、局所病変におけるAng IIが増加する。動脈硬化患者の大動脈におけるAng II産生の大部分（90%）もキモトリプシン依存性である。

臨床応用

キモトリプシンは、タンパク質高分子のペプチド鎖を低分子量ペプチドへ切断する、またはタンパク質分子のペプチド末端に作用してアミノ酸を遊離させる。これにより、喀痰中のフィブリンおよびムチンがポリペプチドまたはアミノ酸へ加水分解され、粘稠な喀痰が液化して喀出しやすくなる。膿性・非膿性いずれの喀痰にも有効である。さらに、キモトリプシンは毛様体小帯を弛緩させ、眼内の特定組織のタンパク質構造を溶解し得る。加えて、抗菌薬および化学療法薬の病変部への移行（浸透）を促進する。キモトリプシンはざ瘡（ニキビ）の治療にも使用され得る。組織透過性を改善し、炎症反応を抑制し、滲出物および壊死組織を溶解することで、ざ瘡症状の改善に寄与する。さらに、不妊症の治療にも用いられ得る。精液の液化過程には多くの因子が関与するが、最も重要な因子は酵素であることが示されている。α-キモトリプシンは精液の液化時間を有意に短縮し、粘稠度を低下させるが、精子運動性に対する明確な影響は認められない。