コンドロイチナーゼABC

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序論

コンドロイチナーゼABC（ChABC）はProteus vulgaris由来のリアーゼであり、プロテオグリカン分子に含まれるコンドロイチン硫酸およびデルマタン硫酸鎖の分解を担うほか、ヒアルロニダーゼ活性も有する。現在、多くの研究成果により、ChABCが脊髄損傷（SCI）を有効に治療し得ることが示されており、SCI後の修復を促進する戦略として広く用いられている。ChABCの治療効果の大部分は、特定のプロテオグリカン分子群（コンドロイチン硫酸プロテオグリカン：CSPG）から糖鎖を分解する能力に起因する。本酵素は神経再生を阻害する分子を分解し、周ニューロンネット（perineuronal nets：PNNs）の構造を破壊し得る。PNNsは神経細胞の可塑性を制限する構造であり、これを除去することで新たな神経結合の形成が可能となるため、この機序を介して治療効果が得られる。前臨床モデルでは、コンドロイチナーゼが末梢神経損傷、パーキンソン病、脳卒中、ならびに一部のがん種など、他の疾患に対しても有効である可能性が示されている。コンドロイチナーゼの広範な治療効果は、基質であるCSPGが健康および疾患において果たす複雑な役割を反映しており、本酵素を有効な治療法としてさらに開発する契機となっている。

ChABCとSCI

脊髄損傷（SCI）は極めて重篤な疾患であり、いまだ有効な治療法は確立されていない。SCI患者では、性機能障害、呼吸機能障害、神経障害性疼痛を来すこともある。これらの症状の背景には、中枢神経系ニューロンが損傷後に障害を修復できないことがある。さらに、損傷脊髄の微小環境に修復を阻害する分子が存在することも一因である。主要な寄与因子の一つがCSPGと呼ばれる分子群である。ChABCはこれらの分子を分解することで、神経再生および機能回復に寄与し得る。また可塑性を促進し、損傷を免れたニューロンのスプラウティングを可能にして、損傷ニューロンの機能を代償させる。こうした本酵素の有益性は、多数の関連研究および複数の動物モデルで確認されている。重要な点として、急性期損傷に対する有効性に加え、慢性期損傷に対しても有効であるとの報告があり、恩恵を受け得る患者数および適用範囲を大きく拡大する。初期の研究では、髄腔内注射によりChABCを脊髄へ投与することが、神経再生を促進する治療戦略として有用であることが最初に示された。しかし、本酵素は熱的不安定性を有するため、本手法では有効性確保のために複数回投与が必要となる可能性がある。したがって、酵素送達に関する代替戦略が広範に検討されている。

図1．損傷後の脊髄内環境およびSCI治療のために開発された戦略を示す模式図（Zhao, R.R.; Fawcett, J.W. 2013）

ChABCのその他の治療応用

• ChABCとがん

Takeuchi et al.は1972年にChABCの治療効果に関する最初の報告を発表し、ChABCがEhlrich腹水腫瘍の増殖を抑制することを示した。CSPGは細胞外マトリックス（ECM）ストローマの主要構成要素であり、固形腫瘍の増殖および遊走を調節し得る。乳がん、前立腺がん、肺がんではCSPGであるバーシカン（versican）のレベルが上昇し、グリオーマではブレビカン（brevican）の発現が上方制御される。ChABCの別の抗腫瘍機序として、カスパーゼ3を活性化することにより、特定の腫瘍細胞（メラノーマ、肺動脈内皮細胞）にアポトーシスを誘導し得る点が挙げられる。さらに、膠芽腫の実験モデルでは、ChABCが腫瘍溶解ウイルスの拡散を促進し、細胞を腫瘍標的薬（例：テモゾロミド）に感受性化することも示されている。

• ChABC、心筋梗塞および脳卒中

さらに近年の研究では、本酵素が神経修復を阻害する他の疾患（心筋梗塞や脳卒中など）に対しても有効に作用し得ることが示されている。脳卒中においては、ChABCの神経保護作用により一次損傷および二次損傷が抑制され、脳および脊髄の可塑性が促進され得る。特に重要なのは、ChABCが慢性期脳卒中の実験モデルにおいても有効である点である。脳卒中治療に向けて本酵素の生物学的活性を改善するため、Hetiaratchi et al.は部位特異的変異導入（N1000→G）により半減期を2倍に延長し、さらにPEG化（PEGylation）によりタンパク質のアンフォールディングおよび凝集を抑制した。

• ChABCと恐怖記憶

ChABCはPNNsを分解するが、これらの構造は恐怖学習に必須であり、恐怖記憶が消去されることから保護するうえで重要である。したがって、ChABC治療は恐怖症および不安障害に罹患する患者に有益となる可能性がある。

• ChABCと多発性硬化症

CSPGがオリゴデンドロサイトの成熟および再髄鞘化を阻害することを示す強固なエビデンスがあり、ChABCは再髄鞘化を促進し得ることから、ChABCは多発性硬化症に対する潜在的治療選択肢となり得る。