コンドロイチナーゼ ABC

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はじめに

コンドロイチナーゼABC（ChABC）は、プロテウス・ヴルガリス由来のリアーゼで、プロテオグリカン分子のコンドロイチン硫酸およびデマタン硫酸鎖の分解を担当し、ヒアルロニダーゼ活性も持っています。現在、多くの研究結果がChABCが脊髄損傷（SCI）を効果的に治療できることを示しており、SCI後の修復を促進する戦略として広く使用されています。ChABCの治療効果のほとんどは、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンというクラスのプロテオグリカン分子から糖鎖を分解する能力に起因しています。この酵素は、神経再生を妨げる分子を分解し、ペリニューロナルネット（PNNs）の構造を崩壊させることができます。この構造は神経細胞の可塑性を制限し、その除去により新しい神経接続の確立が可能になるため、このメカニズムは治療効果を得るために利用できます。前臨床モデルでも、コンドロイチナーゼが末梢神経損傷、パーキンソン病、脳卒中、特定の種類の癌などの他の病気の治療にも効果的であることが示されています。コンドロイチナーゼの広範な治療効果は、健康と病気におけるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（その基質）の複雑な役割を反映しており、この酵素の効果的な治療法としてのさらなる開発を促進しています。

ChABCとSCI

脊髄損傷（SCI）は壊滅的な病気であり、効果的な治療法はまだ開発されていません。SCIの患者は、性機能障害、呼吸障害、神経因性疼痛を経験することもあります。これらの症状の理由は、中枢神経系のニューロンが損傷後に修復できないためです。その一部は、損傷した脊髄の環境に修復を妨げる分子が存在することによって引き起こされます。主要な寄与因子の一つは、CSPGと呼ばれる分子のクラスです。ChABCはそのような分子を分解し、神経再生と機能回復に寄与します。また、可塑性を促進し、損傷を受けていないニューロンが芽生え、損傷したニューロンの機能を引き継ぐことを可能にします。この酵素の有益な効果は、多くの関連研究やいくつかの動物モデルで確認されています。急性の損傷に対する効果的な治療に加えて、慢性の損傷に対する効果を報告する研究があることは重要であり、これにより恩恵を受ける可能性のある患者の数と範囲が大幅に増加します。初期の研究では、ChABCが髄腔内注射を介して脊髄に送達されることが、神経再生を促進する治療戦略として使用できることが最初に示されました。しかし、酵素の熱的不安定性のため、この方法は効果を得るために複数回の注射を必要とする可能性があります。したがって、酵素送達の代替戦略が広く調査されています。

図 1. 損傷後の脊髄の状態とSCI治療のために開発された戦略を示す図（Zhao, R.R.; Fawcett, J.W. 2013）

ChABCの他の治療応用

• ChABCと癌

竹内 et al. は1972年にChABCの治療効果に関する最初の報告を発表し、ChABCがエールリッヒ腹水腫瘍の成長を抑制することを証明しました。CSPGは細胞外マトリックスストローマの主要な部分を占めており、固形腫瘍の増殖と移動を調節できます。乳癌、前立腺癌、肺癌では、CSPGバージカンのレベルが増加し、ブレビカンの発現は神経膠腫で上昇します。ChABCのもう一つの潜在的な抗腫瘍メカニズムは、特定のタイプの腫瘍細胞（メラノーマ、肺動脈内皮細胞）のアポトーシスをカスパーゼ-3を活性化することによって促進できることです。さらに、神経膠腫の実験モデルでは、ChABCは腫瘍溶解ウイルスの拡散を強化し、腫瘍標的薬（テモゾロミドなど）に対して細胞を感受性にすることもできます。

• ChABC、心筋梗塞および脳卒中

さらに、最近の研究では、この酵素が神経修復を妨げる他の病気（心筋梗塞や脳卒中など）を効果的に治療できることが示されています。脳卒中において、ChABCの神経保護作用は一次および二次の損傷を制限し、脳と脊髄の可塑性を促進できます。重要なことに、ChABCは慢性脳卒中の実験モデルでも効果的です。脳卒中治療のために酵素の生物学的活性を改善するために、Hetiaratchi et al. は部位特異的変異導入（N1000からG）によってその半減期を倍増させ、PEG化によってタンパク質の展開と凝集を防ぎました。

• ChABCと恐怖の記憶

ChABCはPNNsを分解し、これらの構造は恐怖学習に必要であり、恐怖の記憶を消去から保護するために重要です。したがって、ChABC治療は恐怖症や不安障害に苦しむ患者に利益をもたらす可能性があります。

• ChABCと多発性硬化症

ChABCは多発性硬化症の潜在的な治療法でもあるかもしれません。なぜなら、CSPGがオリゴデンドロサイトの成熟と再ミエリン化を抑制するという強い証拠があり、ChABCは再ミエリン化を促進できるからです。