CHEK2

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概要

チェックポイントキナーゼ（Chek）は、細胞周期制御に関与するプロテインキナーゼである。チェックポイントキナーゼには2つのアイソフォーム（Chek1およびChek2）が同定されている。Chek1はゲノム監視経路の中核構成要素であり、細胞周期および細胞生存の主要な制御因子である。Chek1はDNA損傷チェックポイントの開始に必須であり、近年、正常（非ストレス）条件下の細胞周期にも関与することが示されている。Chek2はDNA損傷に応答して活性化され、細胞周期停止に関与するプロテインキナーゼである。DNA損傷および複製停止に応答して、細胞周期調節因子の制御により細胞周期進行は停止する。本遺伝子がコードするタンパク質は、細胞周期チェックポイントの制御因子であり、腫瘍抑制因子候補である。

構造

CHEK2遺伝子は、セリン／スレオニンキナーゼであるCHEK2タンパク質をコードする。本タンパク質は543アミノ酸からなり、以下の構造ドメインを有する。

• N末端SQ/TQクラスター・ドメイン（SCD）
• 中央部Forkhead Associated（FHA）ドメイン
• C末端セリン／スレオニンキナーゼ構造ドメイン（KD）

SCD構造ドメインには、DNA損傷に応答してリン酸化部位として機能する複数のSQ/TQモチーフが含まれる。最も顕著で、かつ最も高頻度にリン酸化される部位はThr68である。

Beclin 1はChek2の生理学的に重要な基質である

オートファジー関連タンパク質がオートファジーにおいて重要な役割を担うことから、研究者らはChek2との免疫沈降実験の対象として5種類のオートファジー関連タンパク質を選択し、その結果、Chek2とBeclin 1との間に有意な結合が認められた。Chek2のT68部位の活性化は刺激時間の延長に伴い増強したことから、Beclin 1とChek2の結合はT68部位のリン酸化により制御される可能性が示唆される。Chek2の低分子阻害剤を添加すると、Chek2T68部位の活性化が低下し、Beclin 1との結合強度も有意に減弱した。

DNA損傷修復応答

セリンキナーゼであるCHEK2（チェックポイントキナーゼ2）はDNA損傷応答（DDR）における主要なメディエーターであり、細胞周期停止、細胞死およびDNA修復の促進に関与する。総じて、細胞周期チェックポイントキナーゼCHEK2はDNA損傷応答において重要な役割を果たす。研究により、dNTP恒常性は正確なDNA複製および効率的なDNA損傷修復の維持に重要であることが示されている。すなわち、NTP供給が不十分な場合、複製装置は通常の効率および持続的な複製能を維持できず、DNA損傷およびゲノム不安定性を引き起こす。さらに、dNTPプールが異常に増加すると、DNA複製時の塩基ミスマッチが誘発され、複製忠実度が低下し、遺伝子変異率の上昇を介してがんの発生につながる。

臨床的意義

Chek2はDNA損傷応答の統合的制御において中心的役割を担うため、腫瘍学およびがん治療薬開発における重要な研究領域である。当初、Chek2はDNA損傷を有する細胞における制御機能から腫瘍抑制因子と考えられていた。Chek2は乳がん、大腸がん、肝がん、胃がん、上咽頭がんを含む多くの腫瘍で過剰発現していることが示されている。Chek2発現は腫瘍グレードおよび疾患再発と正の相関を示し、Chek2が腫瘍増殖を促進する可能性が示唆される。Chek2は細胞生存に必須であり、腫瘍において高発現することで、その機能が腫瘍細胞増殖の誘導に寄与している可能性がある。