CHEK2

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紹介

チェックポイントキナーゼ（Chek）は、細胞周期の調節に関与するタンパク質キナーゼです。チェックポイントキナーゼの2つのアイソフォームが特定されています：Chek1とChek2。Chek1は、ゲノム監視経路の中心的な構成要素であり、細胞周期と細胞生存の重要な調節因子です。Chek1はDNA損傷チェックポイントの開始に必要であり、最近では正常（妨げられない）細胞周期においても役割を果たすことが示されています。Chek2は、DNA損傷に応じて活性化され、細胞周期の停止に関与するタンパク質キナーゼです。DNA損傷と複製停止に応じて、細胞周期の進行は細胞周期調節因子の制御によって停止します。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞周期チェックポイント調節因子および推定腫瘍抑制因子です。

構造

CHEK2遺伝子は、セリン・スレオニンキナーゼであるCHEK2タンパク質をコードしています。このタンパク質は543個のアミノ酸から構成され、以下の構造ドメインを持っています。

• N末端SQ/TQクラスター領域（SCD）
• 中央部分的ヘッド関連（FHA）ドメイン
• C末端セリン/スレオニンキナーゼ構造ドメイン（KD）

SCD構造ドメインは、DNA損傷に応じたリン酸化部位として機能する複数のSQ/TQモチーフを含んでいます。最も顕著で頻繁にリン酸化される部位はThr68です。

Beclin 1はChek2にとって生理的に重要な基質です

オートファジー関連タンパク質がオートファジーにおいて重要な役割を果たすため、研究者たちはChek2との免疫沈降実験のために5つのオートファジー関連タンパク質を選択し、Chek2とBeclin 1の間に有意な結合があることを確認しました。Chek2のT68部位の活性化は刺激時間の延長に伴って強化されるため、Beclin 1とChek2の結合はT68部位のリン酸化によって調節されていると推測されます。Chek2の小分子阻害剤を追加した後、Chek2のT68部位の活性化は減少し、Beclin 1との結合強度も有意に弱まりました。

DNA損傷修復応答

セリンキナーゼCHEK2（チェックポイントキナーゼ2）は、DNA損傷応答の重要な媒介者であり、細胞周期の停止、細胞死、DNA修復を促進することに関与しています。全体として、細胞周期チェックポイント酵素CHEK2はDNA損傷応答において重要な役割を果たします。研究によれば、dNTPのホメオスタシスは、正確なDNA複製と効率的なDNA損傷修復を維持するために重要です。NTP供給が不十分な場合、複製機構は正常な効率と持続的な複製能力を維持できず、DNA損傷とゲノム不安定性を引き起こします。さらに、dNTPプールが異常に増加すると、DNA複製中に塩基ミスマッチを誘発し、複製の忠実性を低下させ、遺伝子変異率の増加を引き起こし、癌の発生につながります。

臨床的意義

Chek2はDNA損傷応答を調整する中心的な役割を果たしており、したがって腫瘍学および癌治療薬の開発において重要な分野です。最初は、Chek2はDNA損傷のある細胞における調節的役割から腫瘍抑制因子と考えられていました。Chek2は、乳癌、大腸癌、肝癌、胃癌、鼻咽頭癌を含む多くの腫瘍で過剰発現していることが示されています。Chek2の発現は腫瘍のグレードおよび疾患の再発と正の相関があり、Chek2が腫瘍の成長を促進する可能性があることを示唆しています。Chek2は細胞生存に不可欠であり、腫瘍で高レベルで発現することによって、その機能は腫瘍細胞の増殖を誘導することかもしれません。