カテプシンB

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カテプシンは、各種動物組織の細胞内（特にリソソーム）に存在するプロテアーゼの一種であり、システインプロテアーゼファミリーの主要メンバーである。生物界では20種以上が同定されており、主としてヒト体内に存在する11。ヒトの腫瘍、骨粗鬆症、関節炎などの主要疾患と密接に関連し、近年注目を集めている標的プロテアーゼ群である。

図1．カテプシンのタンパク質構造。

概要

プロテアーゼは、ヒトにおけるタンパク質分解の主要な担い手である。基質特異性により、エンドペプチダーゼ、エキソペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼに分類される。加水分解機構に基づく分類では、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼに区分される。このうち、システインプロテアーゼは比較的研究が進んでいる。ウイルス、細菌、真菌、原生生物、植物、哺乳類およびヒトに広く存在し、その最大のサブグループはパパイン様システインプロテアーゼである。哺乳類におけるパパイン様システインプロテアーゼはカテプシンに属し、主としてリソソームに存在する細胞内プロテアーゼである。弱酸性環境で容易に活性化され、中性溶液中では（カテプシンD、E、Sを除き）不安定な糖タンパク質である。

分類

カテプシンの概念が1920年代に提唱されて以来、現在までにカテプシンAからカテプシンZまでが報告されている。加水分解機構による分類では、カテプシンの大部分はシステインプロテアーゼであり、一部はアスパラギン酸プロテアーゼ（カテプシンD、E）およびセリンプロテアーゼ（カテプシンA、G）である。基質特異性による分類では、カテプシンにはエンドペプチダーゼ（カテプシンB、F、H、K、L、S、V）、ペプチダーゼ（カテプシンB、C、H、X）、アミノペプチダーゼ（カテプシンC、H）、カルボキシペプチダーゼ（カテプシンB、X）が含まれる。

カテプシンB

カテプシンB（CTSB）はリソソームに存在するシステインプロテアーゼであり、その触媒作用はCysおよびHisにより発現する。スルフヒドリル試薬により容易に阻害されることから、スルフヒドリルプロテアーゼとも呼ばれる。パパインファミリーに属し、pH 3.0～7.0で活性を示し、アルカリ条件下では不可逆的に失活する。

機能

CTSBは細菌、ウイルス、原生生物、植物および哺乳類に存在し、肝臓、脾臓、腎臓、骨、神経細胞、間質線維芽細胞、マクロファージ等に分布する。CBはリソソームにおけるタンパク質分解経路に必須の役割を担う。細胞外タンパク質、血漿タンパク質、ホルモン、ならびに貪食された細菌が細胞内に取り込まれると、リソソームのプロテアーゼにより加水分解され、細胞内消化が行われる。これにより、タンパク質合成と分解の精緻な恒常性が維持される。

図2．カテプシンBのタンパク質構造。

研究

近年、カテプシンB（CB）が腫瘍の浸潤および転移に関連することが明らかになっている。CBは、コラーゲン、ラミニン、基底膜などの細胞外マトリックスを直接分解する、または関連酵素を間接的に活性化して細胞外マトリックスの分解を促進し、腫瘍細胞の深部組織への浸潤を助長することで、がん細胞の移動経路を形成する。研究により、CBは胃がん、肺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がんなど多様な腫瘍細胞で高発現することが示されている。また、mRNA発現はがんの組織型および分化段階と一定の関連を示す一方、タンパク質レベルでは逆の傾向が報告されている。この差異は、転写および転写後レベルでの制御により最終的な発現が影響を受ける可能性を示唆する。さらに、腫瘍周囲の間質細胞および血管内皮細胞におけるCB発現も増強される。通常条件下でも間質線維芽細胞およびマクロファージはCBを分泌し得るが、がんの進行段階ではその発現が有意に増加することから、がん浸潤・転移過程において、マクロファージ由来CBの過剰合成および漏出が、がん細胞の播種・拡散機序に関与する可能性が示されている。