カスパーゼ3

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序論

多数の研究により、カスパーゼがプログラム細胞死において果たす役割が実証されている。哺乳類では、カスパーゼカスケードを活性化する主要な経路として、ミトコンドリア経路およびデスレセプター経路の2つが進化しており、それぞれ内因性経路および外因性経路とも呼ばれる。内因性経路における主要事象の一つが、ミトコンドリア外膜透過化（MOMP）である。MOMPの結果、dATP存在下でシトクロムcが細胞質へ放出され、アポトソーム複合体の形成が誘導される。続いて、この複合体がプロカスパーゼ-9に結合して活性化する。成熟カスパーゼ-9はアポトソームに結合したまま、実行カスパーゼ-3および／またはカスパーゼ-7をリクルートして活性化する。外因性経路は、細胞表面受容体からのシグナル伝達を介する。デスドメイン（DD）と同様に、Fas関連DDタンパク質（FADD）はデスエフェクタードメイン（DED）を有し、DEDを含むプロカスパーゼ-8をデスレセプター誘導シグナル複合体（DISC）へリクルートする。プロカスパーゼ-8は酵素活性を有するカスパーゼ-8へと活性化され、さらに下流のエフェクターカスパーゼを活性化する。外因性経路と内因性経路はいずれもカスパーゼ-3で収束する。カスパーゼ-3は、他のエフェクターカスパーゼ（カスパーゼ-7およびカスパーゼ-6など）とともに、特定基質を切断することで多くの細胞構造の崩壊を協調的に進行させる。これらカスパーゼ介在性切断により、アポトーシス細胞で観察される表現型変化が生じる。

図1. 哺乳類におけるカスパーゼ活性化の内因性経路および外因性経路（D'Amelio, M.; Cavallucci, V.; Cecconi, F. 2010）

神経発生および分化におけるカスパーゼ-3

多数の研究により、カスパーゼと神経生理との密接な関連が示されている。カスパーゼ-3は細胞アポトーシスにおいて重要な役割を担うだけでなく、細胞死を伴わない生理学的過程にも関与する。発生過程にある神経系における細胞死は、100年以上前から認識されている現象である。アポトーシスは、神経系の発生中に産生された初期細胞集団の半数を除去し得ると推定されており、これによりシナプス結合が最適化され、不要なニューロンが除去される。発生中の神経系では、アポトーシスは神経管形成の初期段階で観察され、その後、ニューロン、グリア細胞および神経前駆細胞を含む神経ネットワークの終末分化の過程においても持続する。いくつかの顕著な例外を除き、ニューロンは主として内因性アポトーシス経路を用いて細胞死を誘導すると考えられており、カスパーゼ-3活性化が改変されたノックアウトマウスにおける異常な脳発生は、神経発生におけるカスパーゼ-3の中核的役割を示している。一般に、カスパーゼ-3の活性化は細胞死の最終段階の一つとみなされる。カスパーゼ-3はアポトーシス実行の鍵タンパク質である一方で、本酵素が非アポトーシス性の役割を有する可能性を示すエビデンスも存在する。Fernandoらの研究では、カスパーゼ-3の非アポトーシス性作用は細胞死に関連するだけでなく、神経幹細胞の分化とも密接に関連することが示されている。同研究は、神経前駆細胞におけるカスパーゼ-3活性が神経新生を促進すること、特にin vitro系（一次由来の神経幹細胞）を用いた場合に顕著であることを示している。

図2. 神経細胞におけるカスパーゼ-3の非アポトーシス性機能（D'Amelio, M.; Cavallucci, V.; Cecconi, F. 2010）

神経疾患におけるカスパーゼ-3

脳卒中、脳外傷、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病（AD）およびパーキンソン病（PD）を含む急性および慢性の神経変性疾患は、広範な神経細胞死を特徴とする疾患である。しかし、臨床的および形態学的エビデンスの蓄積により、これらの疾患で生じるシナプス喪失は、細胞死に先行して、あるいは細胞死とは独立して起こり得ることが示唆されている。虚血性障害の実験モデルとして、以下の3つが報告されている：(1) 成体マウスおよびラットにおける中大脳動脈閉塞（MCAo）虚血モデル；(2) 成体ラットおよびスナネズミにおける頸動脈閉塞虚血モデル；(3) 新生仔ラットにおける低酸素・虚血性脳障害モデル。カスパーゼ-3は、これら3つの虚血性障害モデルすべてで活性化されていた。急性の神経外傷と比較して、慢性神経変性疾患は選択的な神経細胞集団の喪失を特徴とし、しばしば認知機能および運動機能の低下を引き起こす。多くの研究が、神経変性疾患におけるカスパーゼ、特にカスパーゼ-3の役割を検討している。神経変性疾患に関連する複数のタンパク質（ハンチンチン、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンなど）も、カスパーゼ-3により切断される。これらのエビデンスに基づき、一部の研究者は、カスパーゼ-3介在性のこれらタンパク質切断が神経変性疾患の発症を促進し、最終的にはアポトーシスの最終段階を担う可能性があるという挑戦的仮説を提唱している。