カルパイン 1

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はじめに

多細胞生物の各細胞は、成長、繁殖、移動、外部刺激への反応、生存または死を含む多くの基本的な機能を実行しなければなりません。ニューロンは複製を除くすべての機能を持ち、さらに、さまざまな内部および外部の信号により良く反応し適応する必要があるという追加の課題に直面しています。したがって、ニューロンやシナプスの可塑性、環境の変化に適応するニューロンまたはシナプスの能力、そしてニューロンの生存または死は、基本的な細胞生理機能に関与する細胞機構を用いて並行して進化したプロセスです。カルパインは、古い中性の可溶性カルシウム依存性プロテアーゼのファミリーであり、基質タンパク質の活性を修飾するためにタンパク質切断を利用する独自の特性を持っています。このようにして、彼らは不可逆的で持続的な翻訳後調節メカニズムを構成します。多くの研究により、脳内の2つの主要なカルパインアイソフォーム、カルパイン1およびカルパイン2が、シナプス可塑性およびニューロンの生存/神経変性において対照的な役割を果たすことが示されています。

ミトコンドリア内のカルパインの局在

カルパインは細胞質酵素ですが、研究によりカルパインがミトコンドリアにも存在することが示されています。カルパイン1はミトコンドリアで同定されており、アポトーシス誘導因子（AIF）の切断に関与しています。カルパイン1の大サブユニットのN末端にはミトコンドリアリーダー配列が含まれており、その小サブユニットは対応する大サブユニットと共にミトコンドリアに輸入されることができます。ミトコンドリアカルパイン1の生化学的特性は、80 kDaの大触媒サブユニットと28 kDaの小規制サブユニット（カルパイン4）を持つ細胞質カルパイン1に似ています。肝臓のミトコンドリアでは、カルパイン2が膜間スペース（IMS）に存在します。ミトコンドリアカルパイン2の活性化は、肝臓のミトコンドリアにおける電位依存性アニオンチャネル（VDAC）との相互作用によって外膜（OMM）の透過性を増加させます。カルパイン2は海馬、小脳、皮質のミトコンドリアにも存在します。しかし、トリプシンで精製された心臓のミトコンドリアではカルパイン2の存在はほとんど検出されませんでした。カルパイン10は、カルシウム誘発性ミトコンドリア機能不全に関与する別のミトコンドリア局在カルパインです。腎皮質ミトコンドリアでは、カルパイン10は外膜、膜間スペース、内膜、およびマトリックスに存在します。カルパイン10は心臓のミトコンドリアにも存在します。カルパイン10の活性化は、ミトコンドリア呼吸鎖を破壊することによって細胞損傷を増加させ、また、リアノジン受容体を介したアポトーシスの破壊にも関与します。

シナプス可塑性におけるカルパインの役割：学習と記憶への影響

カルパインは長期増強（LTP）および記憶形成に不可欠です。広範な特異的プロテアーゼ阻害剤を使用した初期の研究は、この仮説を支持する最初の証拠を提供しました。これらの結果は、特定のカルパイン1のサイレンシングまたは削除、または脳内の2つのカルパインアイソフォームの不活化がLTPおよび特定の学習機能を損なうことを示す遺伝子操作を使用して後に確認されました。それにもかかわらず、カルパインによって調節されるシナプス可塑性に関連するカルパインターゲットの正確な分子メカニズムは、今日まで不明のままです。カルパイン2を介したmTOR活性化と新規タンパク質合成を通じて、シナプスSCOPレベルは迅速に回復し、ERKリン酸化の基本レベルを回復しました。最近の多くの研究は、このメカニズムが恐怖条件付けや物体認識などのさまざまな形態の記憶を操作できることを示しています。したがって、図5に示すように、カルパインによるLTP調節の現在のモデルは、2つの異なるフェーズに分けることができます。まず、LTP誘導プロセス中に、NMDA受容体を介してカルシウムによって活性化されたカルパイン1がスペクトリンや他の細胞骨格タンパク質の分解を引き起こし、同時にSCOPの分解を通じてERKの活性化を刺激し、これがAMPA受容体を含むいくつかの下流タンパク質をリン酸化する役割を果たし、シナプスへのリクルートを促進します（図1）。

図1. シナプス可塑性におけるタンパク質合成と細胞骨格再編成の相互作用の模式図 (Briz, V.; Baudry, M. 2016)

第二のフェーズでは、カルパイン2の活性が刺激され、TrkB受容体の活性化によって開始されるAkt/mTORシグナル伝達カスケードが、統合段階で重要な役割を果たします（図2）。したがって、このモデルは、可塑性イベント中にカルパイン1および2の活動が時空間的に適切に調節されていると仮定しており、これは選択的スカフォールドタンパク質複合体との関連によって達成される可能性があります。

図2. シナプス可塑性におけるカルパインの役割の模式的要約 (Briz, V.; Baudry, M. 2016)