BCHE

ヒトブチリルコリンエステラーゼ（BChE、EC 3.1.1.8）は、肝臓で合成され血液中に分泌される可溶性の糖衣を持つ球状分子です。ほぼすべての組織にブチリルコリンエステラーゼが含まれていますが、血漿中の酵素が最も研究されています。ブチリルコリンエステラーゼはセリンエステラーゼであり、リン酸エステル系農薬や神経剤による阻害に対して非常に敏感です。ブチリルコリンエステラーゼがリン酸エステル系毒物を除去する能力により、神経剤の毒性からの保護のための新しい治療法として注目されています。アメリカ合衆国国防総省は、神経剤からの保護に使用するために、大量の純粋なヒトブチリルコリンエステラーゼを生産するために数百万ドルを投資しています。

命名法

ブチリルコリンエステラーゼという名前は、1989年にヒト遺伝子命名委員会によって付けられました。遺伝子の略称はBCHE、タンパク質の略称はBChEです。古い文献では、擬似コリンエステラーゼ、血漿コリンエステラーゼ、血清コリンエステラーゼ、非特異的コリンエステラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼ、アシルコリンアシルヒドロラーゼという名前が使用されています。酵素委員会番号はEC 3.1.1.8です。

構造

ヒトブチリルコリンエステラーゼのモノマーは602個のアミノ酸から構成されており、その中にはシグナルペプチドに28残基、成熟した分泌タンパク質に574残基が含まれています。BChEは、活性部位にセリンを含む酵素として定義されるセリンヒドロラーゼのファミリーに属します。BChEによる触媒反応には、機能する触媒トライアド（Ser 198、Glu 325、His 438）が必要です。BChEの活性はリン酸エステル化合物によって不可逆的に阻害されます。活性部位のセリンは、リン酸エステルとの反応によって共有結合的に修飾され、この反応はBChEを不活化し、リン酸エステル系毒物を破壊します。

図1. テトラマー型ヒトBChE。(A) BChEテトラマーの上面図。(B) BChEテトラマーの側面図。
（Lockridge O. 2015）

BChEテトラマーは、C末端で四重らせん束を介して相互作用する4つの同一サブユニット（各85 kDa）を持っています。ポリプロリンリッチペプチドは、四重らせん束の中心に位置しています。四重らせん束はテトラマー化ドメインです。四重らせん束の中心にあるポリプロリンリッチペプチドは、Trp543、Trp550、Trp557および他の3つの疎水性残基に水素結合しています。これらはすべて、両親媒性ヘリックスの同じ側にあります。BChEが希釈されても、ポリプロリンリッチペプチドはテトラマーから放出されません。

安定性

健康な成人は、血漿中に一貫したBChE活性レベルを示します。しかし、血漿中のBChE活性は肥満の被験者やBCHE遺伝子のCynthianaおよびC5+バリアントで増加します。妊娠中や肝疾患、栄養失調、癌、その他の状態を持つ被験者の血漿中では低いBChE活性が見られます。また、BCHE遺伝子の遺伝的に受け継がれたミスセンス変異を持つ被験者でも同様です。

保存されたヒト血漿または血清中のBChE活性は、4°C、22°C、または−20°Cで保存した場合、少なくとも8日間安定していました。室温（23°C）で21日間保存すると、BChE活性は初期活性の40%に低下しました。しかし、冷蔵（4°C）または冷凍（−20°C）で保存された血漿は、50日間で90%以上のBChE活性を保持しました。

機能

ブチリルコリンエステラーゼは、薬理遺伝学の新しい分野における最初の例の1つでした。ブチリルコリンエステラーゼの自然な遺伝的変異の研究は、一部の人々がブチリルコリンエステラーゼ活性を持たないことを認識させました。ブチリルコリンエステラーゼ活性が完全に欠如しているにもかかわらず、サイレントブチリルコリンエステラーゼを持つ人々は健康です。このことから、ブチリルコリンエステラーゼには他の酵素によって補償できない本質的な機能がないと結論付けられました。ブチリルコリンエステラーゼの機能が明らかになる唯一の状況は、静脈内に投与された薬物に対する反応でした。ブチリルコリンエステラーゼのエステラーゼ活性は、薬物がその作用部位に到達する前に大部分を破壊する役割を果たしました。サイレントまたは非典型的なブチリルコリンエステラーゼを持つ人々は、薬物を加水分解できず、したがって過剰摂取を受けました。

ブチリルコリンエステラーゼノックアウトマウスとアセチルコリンエステラーゼノックアウトマウスが作成され、ブチリルコリンエステラーゼの生理的機能を明らかにしようとしました。ブチリルコリンエステラーゼは神経伝達において支持的な役割を果たすことが証明されており、ブチリルコリンエステラーゼは神経シナプスから拡散したアセチルコリンを加水分解します。この役割は、アセチルコリンエステラーゼが阻害されたときにのみ明らかになります。アルツハイマー病の進行を遅らせるために現在承認されている薬物は、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤です。

応用

BChEは、神経剤やリン酸エステル系農薬への曝露の優れたバイオマーカーです。アメリカ合衆国国防総省は、神経剤の毒性からの保護に使用するために、凍結乾燥したヒトBChEを備蓄する計画です。ヒトBChEがこの用途に選ばれたのは、動物における研究がBChEがOP毒性から保護することを示しているからです。BChEの保護効果を説明するメカニズムは、BChEが非常に反応性の高いスカベンジャーであり、AChEの標的に到達する前に毒物を捕らえて破壊することです。神経剤からの保護のために血漿由来のヒトBChEを使用する欠点は、OPとの反応が化学量論的であることです。1分子のBChEが1分子の神経剤を破壊し、その過程でBChEをさらなる生物スカベンジング活性から不活化します。多くの分子の神経剤を破壊する触媒スカベンジャーがあれば、保護のために必要な触媒スカベンジャーの投与量が少なくて済むため、有利です。

参考文献