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序論

Auroraキナーゼ（AURKA）は、1993年に出芽酵母で初めて同定された。Saccharomyces cerevisiaeにおけるAURKAオルソログはIpl1（increase-in-ploidy 1）と呼ばれるタンパク質であり、染色体分配を制御する有糸分裂因子であることが検証されている。その後、Xenopus laevisおよびDrosophila melanogasterにおいて2つのIpl1オルソログが見出された。これら2種では、Ipl1オルソログは、中心体の安定性の制御や有糸分裂紡錘体の構築・維持など、有糸分裂における複数の役割を担うキナーゼである。これらの機能は、Ipl1の哺乳類オルソログである3種のAuroraキナーゼ（AURKA、AURKB、AURKC）にも共有されており、乳癌、皮膚癌、膵癌、卵巣癌など複数の固形腫瘍で過剰発現が認められる。さらに、染色体20p13に位置するAURKA遺伝子の増幅は、一部の血液悪性腫瘍および上皮性癌で確認されている。多くの研究により、AURKAの過剰発現は悪性腫瘍と密接に関連し、予後不良および生存率低下と相関することが示されている。本タンパク質の臨床的関連性を示すエビデンスが蓄積したことを受け、細胞分裂におけるAURKAの分子機能の解明に向けた研究が精力的に進められてきた。近年では、AURKAが有糸分裂期の作用に加え、非有糸分裂期の作用も有することを示す報告が増加している。顕微鏡技術の高感度化および多様な先端技術の応用により、異なる細胞内コンパートメントにおけるAURKAの新規機能も見出されている。

有糸分裂以外におけるAURKAの新たな役割

多数の有力なエビデンスにより、中心体におけるAURKAの著明な蓄積はG2後期に開始し、M期全体を通じて継続することが示されている。この間、当該キナーゼは有糸分裂紡錘体、ミッドゾーン、ミッドボディへと局在する。有糸分裂が完了すると、AURKAの有糸分裂プールは解体され、ミッドボディにおいてタンパク質分解を受ける。

このため、AURKAはE3ユビキチンリガーゼ機構、すなわちアナフェーズ促進複合体／サイクロソーム（APC/C）およびその2つの共活性化サブユニットCDC20とCDH1の標的となる。有糸分裂後にAURKAが分解される点についてはコンセンサスが得られている一方、その過程がユビキチン依存性か非依存性かについては依然として議論がある。一方では、E3ユビキチンリガーゼCHFRがAURKAのN末端領域に結合して当該キナーゼをユビキチン化し、プロテアソーム分解へと導く。他方、細胞培養モデルの研究では、Aurora A kinase interacting protein 1（AURKAIP1）がAURKAに対するAntizyme1（AZ1）の結合を増強することが示されている。AZ1はポリアミン生合成経路に属する酵素であり、ユビキチン非依存性のタンパク質分解プログラムを制御することが知られている。AZ1はその酵素機能に基づき、有糸分裂終期後のAURKAについて、ユビキチン非依存性である一方プロテアソーム依存性の分解を促進する。現在もなお不明点は多い。例えば、AURKAの非有糸分裂作用を論じる際に組織特異性を考慮すべきか、また未発見の生理的な非有糸分裂作用が存在するのか、といった点である。顕微鏡機能の進展およびハイスループット技術の発展が、これらの問いへの解答に資することが期待される。

AURKAはDNA修復および遺伝子転写に関与する

細胞分裂における生理作用に加え、癌細胞におけるAURKAの非有糸分裂作用も報告されている。患者由来の尿路上皮癌検体では、AURKAの過剰発現がDNA損傷応答遺伝子BRCA1およびCHK2の発現と負の相関を示すことが報告された。最近の研究では、AURKAがpoly（ADP-ribose）1（PARP1）の活性を制御する新たな役割を担うことが示された。卵巣癌細胞においてAURKAを阻害すると、PARP1レベルが低下し、非相同末端結合（NHEJ）修復機構が促進されることが示されている。NHEJはエラーを生じやすく、細胞毒性および細胞死を引き起こし得る。AURKA阻害剤AlisertibによるNHEJの誘導は、卵巣癌細胞の増殖および生存率を低下させる。本研究は、非有糸分裂の観点からDNA修復におけるAURKAの役割を再検討する契機を提供する。興味深いことに、核内におけるAURKAの機能はAURKAのキナーゼ活性に依存せず、当該キナーゼの核内局在のみを要する。また、AURKAによるMYCの転写活性化はキナーゼの有糸分裂作用とは無関係であることも示されており、有糸分裂以外の時空間的局在がAURKAの発癌性に大きく影響することをさらに裏付けている。最近の報告では、核内AURKAが乳癌幹細胞において転写エンハンサーとして機能することが示されており、核内AURKAが異なる癌幹細胞集団において癌幹細胞表現型を誘導するか否かをモニタリングすることは、興味深く重要である。

図1．癌に関連するAURKAの非有糸分裂的役割の模式図（Bertolin, G.; Tramier, M. 2019）