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はじめに

オーロラキナーゼ（AURKA）は、1993年に出芽酵母で初めて発見されました。Saccharomyces cerevisiaeにおけるAURKAのオルソログはIpl1（ploidy 1の増加）というタンパク質で、これは染色体分配を制御する有糸分裂因子として確認されています。その後、Xenopus laevisとDrosophila melanogasterにおいて2つのIpl1オルソログが発見されました。これらの2つの生物において、Ipl1オルソログは有糸分裂において中心体の安定性を調節し、有糸分裂紡錘体を構築・維持するなどの複数の役割を持つキナーゼです。これらの役割は、AURKA、AURKB、AURKCと呼ばれるIpl1の3つの哺乳類オルソログによって共有されており、これらは乳がん、皮膚がん、膵臓がん、卵巣がんなどのいくつかの固形腫瘍で過剰発現しています。また、染色体20p13に位置するAURKA遺伝子の増幅が、一部の血液悪性腫瘍や上皮癌で見つかりました。多くの研究が、AURKAの過剰発現が悪性腫瘍と密接に関連しており、予後不良や生存率の低下をもたらすことを示しています。このタンパク質の臨床的関連性を示す大量の証拠があるため、人々は細胞分裂におけるAURKAの分子機能を理解するために大きな努力を始めました。現在、ますます多くの研究がAURKAが有糸分裂と非有糸分裂の両方の効果を持つことを示しています。顕微鏡ツールの感度が高まり、さまざまな最先端技術が応用される中で、科学者たちは異なる細胞内区画におけるAURKAの新しい機能も発見しています。

有糸分裂以外のAURKAの新たな役割

大量の印象的な証拠が、中心体でのAURKAの大量蓄積がG2期後半に始まり、M期全体にわたって続くことを示しています。この間、キナーゼは有糸分裂紡錘体、ミッドゾーン、ミッドボディに位置します。有糸分裂が達成されると、AURKAの有糸分裂プールは解体され、タンパク質はミッドボディで分解されます。

このため、AURKAはE3ユビキチン-タンパク質リガーゼ機構、アナフェーズ促進複合体/サイクロソームおよびその2つの共活性化サブユニットCDC20およびCDH1によって標的にされています。有糸分裂後のAURKAの分解については合意が得られていますが、そのプロセスがユビキチン依存性か非依存性かは依然として議論の余地があります。一方で、E3ユビキチンタンパク質リガーゼCHFRはAURKAのN末端領域に結合し、キナーゼをユビキチン化してAURKAをプロテアソームに送って分解します。他方で、細胞培養モデルでの研究は、オーロラAキナーゼ相互作用タンパク質1（AURKAIP1）がAURKA上のAntizyme1（AZ1）の結合を強化することを示しています。AZ1はポリアミン生合成経路に属する酵素で、ユビキチン非依存性のタンパク質分解プログラムを調節することが知られています。その酵素機能に従い、AZ1は有糸分裂終了後のAURKAのユビキチン非依存性だがプロテアソーム依存性の分解を促進します。現在でも多くの未知の問題が残っています。たとえば、AURKAの非有糸分裂効果を議論する際に、組織特異性を考慮すべきでしょうか？まだ発見されていない新しい生理的非有糸分裂効果がAURKAに存在するのでしょうか？顕微鏡機能の発展とハイスループット技術がこれらの質問に答える手助けをすることを期待しています。

AURKAはDNA修復と遺伝子転写に関与する

細胞分裂における生理的効果に加えて、研究は癌細胞におけるAURKAの非有糸分裂効果も報告しています。患者由来の尿路上皮癌のサンプルは、AURKAの過剰発現がDNA損傷応答遺伝子BRCA1およびCHK2の発現と負の相関があることを示しました。最近の研究は、ポリ（ADP-リボース）1（PARP1）の活性を調節するAURKAの新しい役割を指摘しました。卵巣癌細胞におけるAURKAの抑制は、PARP1レベルを低下させ、非相同末端結合修復（NHEJ）メカニズムを促進することが示されています。NHEJメカニズムはエラーが発生しやすく、細胞毒性や細胞死を引き起こす可能性があります。AURKA阻害剤AlisertibによるNHEJの誘導は、卵巣癌細胞の成長と生存率を低下させます。この研究は、非有糸分裂の観点からDNA修復におけるAURKAの役割を再検討することを可能にします。興味深いことに、AURKAの核内での機能はAURKAのキナーゼ活性に依存せず、キナーゼの核内局在のみを必要とします。また、AURKAによるMYCの転写活性化はキナーゼの有糸分裂効果とは無関係であり、AURKAの有糸分裂外での時空間的局在がその発癌性に大きく影響することをさらに証明しています。最近の報告は、核内AURKAが乳がん幹細胞における転写エンハンサーとして機能することを指摘しており、異なる癌幹細胞集団において核内AURKAが癌幹細胞表現型を誘導するかどうかを監視することは興味深く重要です。

図1. 癌に関連するAURKAの非有糸分裂の役割の概略図（Bertolin, G.; Tramier, M. 2019）