アミダーゼ

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酵素学において、アミダーゼ（amidase）とは、アミドの加水分解を触媒する酵素である：

図1．アミドの加水分解。

したがって、本酵素の2つの基質はモノカルボン酸アミドおよびH2Oであり、2つの生成物はモノカルボン酸塩およびNH3である。本酵素は加水分解酵素（ヒドロラーゼ）ファミリーに属し、ペプチド結合以外の炭素‐窒素結合、特に直鎖アミドに作用する。本酵素クラスの系統名はアシルアミドアミドヒドロラーゼ（acylamide amide hydrolase）である。その他の一般的名称として、アシラーゼ、アシルトランスフェラーゼ、アミドヒドロラーゼ、デアミナーゼ、脂肪族アシラーゼ、N-アセトアミドヒドロラーゼが挙げられる。本酵素は6つの代謝経路（尿素回路およびアミノ代謝、フェニルアラニン代謝、トリプトファン代謝、シアノアミノ酸代謝、安息香酸分解、CoA結合を介したスチレン分解）に関与する。アミダーゼには、AS配列と呼ばれる約130アミノ酸からなる保存配列が存在する。これらは非常に普遍的で、原核生物および真核生物の双方に認められる。AS酵素はアミド結合（CO-NH2）の加水分解を触媒するが、本ファミリー内では基質特異性および機能に大きな多様性がある。一方で、これらの酵素はコアとなるα/β/α構造を保持しており、N末端側とC末端側の半分のトポロジーは類似している。AS酵素は、セリンおよびグリシン残基に富む高度に保存されたC末端領域を特徴とするが、アスパラギン酸およびヒスチジン残基を欠くため、古典的セリンヒドロラーゼとは異なる。これらの酵素は、アミド加水分解のための独自の高度に保存されたSer-Ser-Lys触媒三残基を有するが、アシラーゼ中間体形成の触媒機構は酵素間で異なる可能性がある。

β-ラクタマーゼ

β-ラクタマーゼ産生は、（β-ラクタム系）抗菌薬に対する細菌耐性の最も一般的な機序であり、市中感染および院内感染の重要な病原体の多くに広く関与している。β-ラクタマーゼ産生は抗菌薬耐性機序の中で最も頻度が高く、各種耐性機序の80%を占める。β-ラクタマーゼは、β-ラクタム系抗菌薬を加水分解し得る複数の酵素から構成される酵素ファミリーである。これら酵素の遺伝子は、細菌の染色体またはプラスミド上に存在する。

原理

β-ラクタム系抗菌薬は、細菌細胞壁におけるペプチドグリカン形成を阻害する殺菌性薬剤である。ペプチドグリカンは細胞壁の主要構造を構成し、特にグラム陽性菌の細胞壁で顕著である。ペプチドグリカン合成の最終段階は、ペニシリン結合タンパク質（PBP）と呼ばれるトランスペプチダーゼ酵素により担われる。β-ラクタム系抗菌薬はD-アラニル-D-アラニンに類似しており、その末端アミノ酸は、形成中のペプチドグリカン前駆体であるNAM-NAGペプチドユニットに吸着する。β-ラクタム系抗菌薬とD-アラニル-D-アラニンの構造類似性により、これらはPBPに結合可能となる。β-ラクタム核はPBPのSer403部位に不可逆的に結合する。この不可逆的結合により、PBPは形成中のペプチドグリカン層を架橋できなくなる。さらに、この結合は細胞壁の自己溶解酵素を活性化する可能性もある。

図2．β-ラクタムの構造。

薬剤耐性

β-ラクタム系抗菌薬はいずれもβ-ラクタム環を有する。これら抗菌薬の効果は、PBPに十分到達できるか、ならびにPBPに結合できるかに依存する。したがって、細菌はβ-ラクタム系抗菌薬に対して2つの方法で抵抗性を示す。耐性機序の一つは、酵素によりβ-ラクタム環を加水分解することである。β-ラクタマーゼ等の酵素を産生することにより、細菌は抗菌薬中のβ-ラクタム環を開環させ、抗菌薬を無効化できる。これら酵素の遺伝子は細菌自身の染色体上に存在する場合もあれば、プラスミド交換により獲得される場合もある。また、その遺伝子発現は抗菌薬曝露後に誘導されて開始した可能性がある。

参考文献

1. Wei BQ.; et al. A second fatty acid amide hydrolase with variable distribution among placental mammals. J. Biol. Chem. 2006, 281 (48): 36569–78