アルドース還元酵素

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アルドース還元酵素（AR）は、糖代謝のポリオール経路における律速酵素です。グルコースをソルビトールに還元する触媒作用に加えて、多くの脂質過酸化反応によって生成されるアルデヒドやその誘導体の還元も触媒することができます。最近の研究では、糖尿病合併症における役割に加えて、ARが動脈硬化、敗血症、喘息、ぶどう膜炎などの多くの炎症性疾患においても重要な役割を果たすことが示されています。炎症が発生すると、ARの存在はiNOS、CD86などの炎症促進因子の発現を促進し、炎症反応をさらに集中させることができます。同時に、組織損傷後の免疫系の機能も調節します。さらに、ARは肺癌、大腸癌、子宮頸癌、卵巣癌などのヒト腫瘍で過剰発現しており、ARがこれらの癌の病理過程に関与している可能性を示唆しています。

はじめに

アルドース還元酵素（AR）は、アルドース還元酵素スーパーファミリー（アルドケト還元酵素、AKR）のメンバーです。これは、グルコース代謝のポリオール経路における重要な律速酵素です。グルコースをソルビトールに還元し、最終的にフルクトースを生成します。1956年、ホルコムらは初めて精嚢および胎盤組織からアルドース還元酵素を単離しました。これは、アルドースをポリオールに還元する唯一の触媒酵素です。

構造

ARに関する研究では、多くの研究者がさまざまな生物細胞からARに類似した遺伝子をクローニングし、その遺伝子の起源、生物学的進化、機能的分類について詳細な研究を行いました。現在、アルドン還元酵素スーパーファミリーのARは、アルドン還元酵素スーパーファミリーの原型的な酵素と考えられています。この酵素は315のアミノ酸残基を持ち、触媒活性結合部位を持つβ/αループ構造に折りたたまれ、核酸補因子はβ/α構造の上部で拡張した構造に結合します。

図1. アルドース還元酵素のタンパク質構造。

機能

• 炎症促進効果

ARに関する研究のほとんどは、糖尿病の発症におけるその役割に焦点を当てています。最近の研究では、外部の炎症刺激を受けると、ARの発現が著しく上昇し、炎症反応プロセスに影響を与えることがわかりました。

• 酸化ストレスへの関与

酸化ストレスは、いくつかの疾患の潜在的な病因因子です。反応性酸素種は、多くの疾患における酸化変化の基礎と考えられ、PKCやNF-κB、AP-1などの酸化還元感受性転写因子を活性化します。糖尿病患者では、ARの発現が上昇し、酸化ストレスを悪化させます。

• 糖代謝への関与

ARが関与するポリオール経路は、体内の糖代謝における別の代謝経路です。ARはNADPH依存性のグルコースをソルビトールに変換する触媒を行い、これは糖代謝のポリオール経路における最初のステップであり、ソルビトール脱水素酵素はNAD依存性のソルビトールをフルクトースに変換します。

• 活性化プロテインキナーゼC

多くの研究により、ARがPKCを含むいくつかのキナーゼシグナル伝達経路に作用することが示されています。DAG-PKCの活性化は、糖尿病合併症の病理過程における重要なシグナル伝達経路と考えられています。

結論

アルドース還元酵素に関する研究が進むにつれて、ARが糖尿病合併症や炎症反応において重要な役割を果たし、特に炎症反応における複数のシグナル伝達経路の調節に関与していることがわかりました。ARの活性化は、炎症反応における重要な転写因子であるNF-κBの活性を促進し、炎症反応を悪化させます。ARIが使用されるか、AR遺伝子がノックアウトされると、炎症反応のプロセスが明らかに緩和されます。したがって、AR分子の作用メカニズム、特に炎症反応における作用メカニズムの継続的な明確化に関する深い研究は、臨床治療応用のためのARIの開発において、ますます効果的な抗炎症方法を提供するのに役立つでしょう。

参考文献

1. Wilson DK.; et al. An unlikely sugar substrate site in the 1.65 A structure of the human aldose reductase holoenzyme implicated in diabetic complications. Science, 1992,257(5066): 81－84.
2. Ramana KV.; et al. Aldose reductase: A novel therapeutic target for inflammatory pathologies. Int J Biochem Cell Biol. 2010，42(1): 17－20.