アルブミン

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ヒトアルブミンは、585のアミノ酸からなる単一の非糖鎖化ポリペプチドで、分子量は66,439 Daです。アルブミンは主に肝臓で合成され、さまざまな生命活動に関与しています。アルブミンには、膠質浸透圧の維持、さまざまな内因性および外因性リガンドの輸送、血漿pHの維持など、多くの重要な機能があります。平均的な70 kgの人は約360 gのアルブミンを持ち、これは最も豊富な血漿タンパク質であり、平均血漿濃度は42 g / L（632 µM）で、循環半減期は19日です。アルブミンの長い循環半減期は、多くの半減期延長戦略の基礎となっています。アルブミンは、唾液、汗、涙、乳など、多くの分泌物の成分です。アルブミンの豊富さ、安定性、長い循環半減期、固有の結合能力を考慮すると、アルブミンは多くの薬物の薬物動態において重要な決定要因となり、優れた薬物送達プラットフォームとなっています。

図1. アルブミン：多用途の薬物送達プラットフォーム（Sleep, D. 2014）

リガンド結合と結合部位間のアロステリック相互作用

アルブミンは非常に優れたリガンド結合能力を持ち、これによりヒトの体内で内因性および外因性リガンドの最も重要なキャリア/輸送体となり、特定の薬物の循環半減期を延ばし、その毒性とクリアランス率を低下させます。アルブミンに結合するリガンドには、30種類以上の異なるタンパク質やペプチド、さまざまな小分子や金属イオンが含まれます。大きなヘテロ環状アニオン（ワルファリンなど）はDIIAコアに結合し、この部位は主要な薬物結合部位IまたはSudlowの部位Iと呼ばれ、芳香族カルボキシレート（イブプロフェンやジアゼパムなど）はDIIIAに結合し、この部位は主要な薬物結合部位IIまたはSudlowの部位IIと呼ばれます。ほとんどの循環血清アルブミンは、自由なチオール基Cys34を持っています。このチオール基の高い還元性は、DIAの9.5A˚の深いポケットに位置していることと、周囲のアミノ酸の調整機能によって、チオールのpKaを低下させ、高い酸化還元電位に寄与していることに起因しています。Cys34は、Au(I)、Hg(II)、および複合体Pt(II)の結合部位として機能し、また小分子やタンパク質薬を結合するために広く使用されている一酸化窒素（NO）の自然な結合部位でもあります。結晶学的研究により、7つの脂肪酸結合部位が特定されています。通常の生理的条件下では、アルブミンは0.1-2モルの非エステル化脂肪酸を結合できますが、いくつかの病状ではそれ以上を結合することができます。

図2. 薬物送達のためのアルブミンの生化学的および生物物理的特性（Sleep, D. 2014）

アルブミン：安全で低免疫原性のタンパク質

ヒトアルブミンは非常に多型性が高く、ヒトアルブミンのコーディング領域に79の自然発生的変異が特定されています。一般集団内の異質性にもかかわらず、プール血漿から精製されたアルブミンは、薬物送達、血漿量の拡張、解毒、画像診断などの安全で成功した使用の長い歴史があります。タンパク質治療薬に対する免疫応答は多くの要因によって影響を受け、その結果、B細胞による抗薬物抗体（ADA）の生成が生じます。ほとんどのバイオ治療製品では、ADAの数は異なり、その結果も異なりますが、組換えアルブミンは数少ない例外の一つです。

驚くべきことに、健康な個体においてヒトアルブミン自己抗体が検出され、肝硬変、糖尿病、肝炎、家族性自律神経障害などのさまざまな病状で上昇します。ウシ血清アルブミンはヒトアルブミンと75%の相同性を持ち、一部のヒトアルブミン自己抗体は実際にはウシ血清アルブミンに対して向けられている可能性があり、これは牛乳の摂取によって生成される可能性があります。したがって、特定のヒトアルブミン自己抗体の同定は、実際には試薬の測定アーチファクトやHSAの非特異的認識である可能性があります。それにもかかわらず、アルブミン抗体の検出は一般的な現象のようであり、たとえそのレベルが高くても、免疫複合体疾患、アルブミンレベルの著しい低下、または他の直接関連する臨床状態を引き起こすことはないようです。