アルブミン

関連する読書

ヒトアルブミンは、585個のアミノ酸からなる非糖鎖修飾の単一ポリペプチドであり、分子量は66,439 Daである。アルブミンは主として肝臓で合成され、複数の生体機能に関与する。膠質浸透圧の維持、各種内因性・外因性リガンドの輸送、血漿pHの維持など、多くの重要な機能を有する。体重70 kgの成人ではアルブミン量は約360 gで、アルブミンは血漿中で最も豊富なタンパク質であり、血漿中平均濃度は42 g/L（632 µM）、循環半減期は19日である。アルブミンの長い循環半減期は、多くの半減期延長戦略の基盤となっている。アルブミンは唾液、汗、涙、乳汁など多くの分泌物の構成成分でもある。アルブミンの豊富さ、安定性、長い循環半減期および固有の結合能を踏まえると、アルブミンは多くの医薬品の薬物動態（PK）を規定する重要因子となっており、優れたドラッグデリバリープラットフォームである。

図1．多用途なドラッグデリバリープラットフォームとしてのアルブミン（Sleep, D. 2014）

リガンド結合および結合部位間のアロステリック相互作用

アルブミンは卓越したリガンド結合能を有し、ヒト体内における内因性・外因性リガンドの最も重要なキャリア／トランスポーターとして機能する。これにより、特定の医薬品の循環半減期が延長され、毒性およびクリアランスが低減される。アルブミンに結合するリガンドには、30種類を超えるタンパク質およびペプチドに加え、各種低分子化合物や金属イオンが含まれる。嵩高い複素環アニオン（ワルファリンなど）はDIIAコアに結合し、この部位は主要薬物結合部位I（Sudlow部位I）と呼ばれる。一方、芳香族カルボン酸（イブプロフェンやジアゼパムなど）はDIIIAに結合し、この部位は主要薬物結合部位II（Sudlow部位II）と呼ばれる。循環中の血清アルブミンの大部分は、遊離スルフヒドリル基であるCys34を有する。このスルフヒドリル基の高い還元性は、DIA内の深さ9.5 Åのポケットに位置すること、ならびに周囲アミノ酸の調節作用によりチオールのpKaが低下し、かつ高い酸化還元電位に寄与することに起因するとされる。Cys34はAu(I)、Hg(II)、および複合Pt(II)の結合部位として機能し、また一酸化窒素（NO）の天然結合部位でもあることから、低分子およびタンパク質医薬の結合に広く利用されている。結晶構造解析により、脂肪酸結合部位が7か所同定されている。通常の生理条件下では、アルブミンは非エステル化脂肪酸を0.1～2モル結合できるが、特定の疾患状態ではさらに多く結合し得る。

図2．ドラッグデリバリーにおけるアルブミンの生化学的・生物物理学的特性（Sleep, D. 2014）

アルブミン：安全性が高く低免疫原性のタンパク質

ヒトアルブミンは高度に多型性を示し、ヒトアルブミンのコード領域において79種類の自然発生変異が同定されている。一般集団内に不均一性が存在するにもかかわらず、プール血漿から精製されたアルブミンは、ドラッグデリバリー、血漿増量、解毒、画像診断／診断などを含め、安全かつ有効に使用されてきた長い実績を有する。タンパク質治療薬に対する免疫応答は多くの因子の影響を受け、その結果の一つとしてB細胞による抗薬物抗体（ADA）の産生が挙げられる。多くのバイオ医薬品ではADAの発現頻度はさまざまで、その臨床的帰結も多様であるが、組換えアルブミンは数少ない例外の一つである。

興味深いことに、健常者においてもヒトアルブミン自己抗体が検出され、肝硬変、糖尿病、肝炎、家族性自律神経失調症などの各種疾患状態では上昇することが報告されている。ウシ血清アルブミンはヒトアルブミンと75%の相同性を有するため、ヒトアルブミン自己抗体の一部は、牛乳摂取により生じ得るウシ血清アルブミンに対して実際には向けられている可能性がある。したがって、特定のヒトアルブミン自己抗体の同定は、測定試薬に起因する測定アーチファクト、またはHSAに対する非特異的認識である可能性もある。それでもなお、アルブミン抗体の検出は一般的な現象であるようであり、たとえ高値であっても、免疫複合体疾患、アルブミン濃度の有意な低下、あるいはその他の直接関連する臨床状態を引き起こさないと考えられている（著明な高値の場合であっても同様である）。