AKGDH

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α-ケトグルタル酸脱水素酵素（α-KGDH）はクレブス回路の酵素であり、α-ケトグルタル酸、コエンザイムAおよびNAD⁺をスクシニル-CoA、NADHおよびCO2に変換する役割を担っています。この非平衡反応にはチアミンピロリン酸が補因子として必要です。α-KGDHの多くの特徴は、バイオエネルギー過程における他の重要な酵素と区別することができます。まず、酵素は高度に調節されており、クレブス回路を通る代謝フラックスの主要なサイトです。哺乳類の酵素は、最終生成物であるスクシニル-CoAおよびNADHによって抑制されます。α-KGDHの調節は非常に複雑で、ATP/ADP比、NADH/NAD⁺比、カルシウムおよびミトコンドリア内の基質の可用性に影響されます。したがって、NAD⁺-イソクエン酸脱水素酵素の活性とも関連しています。α-KGDHは、チアミンピロリン酸依存性脱水素酵素（E1）、ジヒドロリポアミドスクシニルトランスフェラーゼ（E2）、およびジヒドロリポアミド脱水素酵素（E3）の3つのサブユニットの複数のコピーからなる複雑な酵素です。α-KGDHは細胞内の反応性酸素種（ROS）の重要な標的であり、ミトコンドリア代謝の重要な調節サイトであり、バイオエネルギー欠乏において重要な役割を果たす可能性があります。一方で、最近この酵素自体がROSを生成できることが発見され、酸化ストレスを誘発するのに役立つ可能性があります。   

図1. 酸化ストレス時のクレブス回路における代謝フラックス（アコニターゼが完全に不活性化されている場合）（Tretter, L.; Adam-Vizi, V. 2005）

ミトコンドリアにおけるα-KGDHの重要な標的としてのROS

脂質過酸化反応の断片生成物には、非常に毒性の高いアルデヒドが含まれており、その中でも4-ヒドロキシ-2-ノネナール（HNE）が最も反応性の高い生成物です。心臓ミトコンドリアをHNEにさらすと、α-KGDH活性が低下し、NADH結合状態3の呼吸が抑制されます。α-KGDHに加えて、HNEはピルビン酸脱水素酵素も抑制することができます。HNEは他のミトコンドリア脱水素酵素や呼吸鎖の複合体を変化させることはできません。HNEが分離されたα-KGDHおよびPDHに与える影響を研究したところ、HNEの標的はα-KGDHおよびPDHのE2サブユニットに共有結合しているリポ酸であることがわかりました。他の酵素と比較して、α-KGDHはホメオスタシス因子の乱れに対してより敏感であるようです。死後のマウス脳サンプルでは、α-KGDHの活性が急速に失われる一方で、他のTPP依存性酵素であるPDHの活性は少なくとも24時間持続しました。脳サンプルにおける乳酸のレベルとα-KGDH活性の低下との間には相関関係があり、これはα-KGDHが代謝に関与する他の酵素よりも死前低酸素に対してより敏感であることを示唆しているかもしれません。ミトコンドリアのα-KGDHの最適pH範囲は非常に狭く、7.2から7.4の間です。この範囲を下回るか超えると、酵素活性が著しく低下します。豚心臓から精製されたα-KGDHは、より広いpH最適値を示し、酵素の最大活性を測定する際のpH値は6.6から7.4の間です。    

図2. α-KGDHによる反応性酸素種の生成（Tretter, L.; Adam-Vizi, V. 2005）

神経変性におけるα-KGDH

α-KGDH活性の低下はミトコンドリアの欠乏に関連しており、これは特定の神経変性疾患の神経変性過程において重要です。パーキンソン病患者の脳におけるバイオエネルギー指標の特徴的な変化は、呼吸鎖複合体Iの活性の低下です。興味深いことに、死後の黒質サンプルで見つかった唯一の他の変化した酵素はα-KGDHでした。MPP⁺およびMPTP（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）および他のイソキノリン誘導体がこの酵素に与える抑制効果は、疾患病理における酵素の役割を強調しています。アルツハイマー病患者の脳におけるα-KGDH活性は、病気に影響を受けた領域と正常な領域の両方で低下しています。プレセニリン-1変異を持つ患者の線維芽細胞におけるα-KGDHは、低下するか、酸化ストレスに対する脆弱性が増加しています。最近の研究では、アルツハイマー病の側頭皮質において、α-KGDHが豊富な神経細胞が減少または失われていることが報告されています。酵素活性の低下はアルツハイマー病の病態生理における原因となる出来事ではないかもしれませんが、α-KGDHの抑制によって引き起こされるミトコンドリア機能不全は、変性過程における重要な要因である可能性があります。チアミン欠乏の動物モデルでは、中央神経系における細胞死につながる出来事におけるα-KGDH活性の低下の重要な役割が非常に明確に示されており、神経細胞が死ぬ脳領域ではα-KGDHの活性が低下し、生存する領域では酵素の活性が保持されていました。α-KGDHの神経変性過程における正確な役割と病理的意義はまだ明らかではありませんが、酸化ストレス中の代謝を制限し、ROSを生成するこの酵素の重要な役割を考えると、この問題を解決することは非常に重要です。