AKGDH

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α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（α-KGDH）はクエン酸回路（Krebs回路）の酵素であり、α-ケトグルタル酸、補酵素AおよびNAD⁺を、スクシニルCoA、NADHおよびCO2へ変換する役割を担う。この非平衡反応には、補因子としてチアミンピロリン酸が必要である。α-KGDHには、生体エネルギー産生過程における他の重要酵素と区別し得る多くの特徴がある。第一に、本酵素は高度に制御されており、クエン酸回路を通過する代謝フラックスの主要な制御部位である。哺乳類の酵素は、最終産物であるスクシニルCoAおよびNADHにより阻害される。α-KGDHの制御は非常に複雑で、ATP/ADP比、NADH/NAD⁺比、カルシウム、ならびにミトコンドリア内の基質利用可能性の影響を受ける。したがって、NAD⁺依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼの活性とも関連する。α-KGDHは、チアミンピロリン酸依存性デヒドロゲナーゼ（E1）、ジヒドロリポアミド・スクシニルトランスフェラーゼ（E2）、ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ（E3）という3つのサブユニットの複数コピーから構成される複合酵素である。α-KGDHは細胞内における活性酸素種（ROS）の重要な標的となり得るとともに、ミトコンドリア代謝の重要な制御部位であり、生体エネルギー欠乏において中心的役割を果たす可能性がある。一方で近年、本酵素自体がROSを産生し得ることが見出されており、酸化ストレス誘導に寄与する可能性が示唆されている。   

図1．アコニターゼが完全に不活化された酸化ストレス下におけるクエン酸回路の代謝フラックス（Tretter, L.; Adam-Vizi, V. 2005）

ミトコンドリアにおけるα-KGDHはROSの重要な標的である

脂質過酸化反応の断片化産物には高毒性のアルデヒドが含まれ、その中でも4-ヒドロキシ-2-ノネナール（HNE）が最も反応性の高い産物である。心筋ミトコンドリアをHNEに曝露すると、α-KGDH活性の低下を来し、NADH連結のステート3呼吸が阻害される。α-KGDHに加え、HNEはピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）も阻害し得る。HNEは、他のミトコンドリア脱水素酵素複合体および呼吸鎖複合体を変化させない。単離したα-KGDHおよびPDHに対するHNEの影響を検討したところ、HNEの標的は、α-KGDHおよびPDHのE2サブユニットに共有結合しているリポ酸であることが示された。他の酵素と比較して、α-KGDHは恒常性維持因子の攪乱に対してより感受性が高いように見受けられる。剖検後のマウス脳サンプルでは、α-KGDH活性が急速に失われた一方、別のTPP依存性酵素であるPDHの活性は少なくとも24時間維持された。脳サンプル中の乳酸レベルとα-KGDH活性低下との間には相関があり、これはα-KGDHが代謝に関与する他の酵素よりも生前の低酸素に対して感受性が高いことを示唆する可能性がある。ミトコンドリアα-KGDHの至適pH範囲は7.2～7.4と非常に狭く、この範囲を下回る、または上回ると酵素活性は有意に低下する。ブタ心臓由来の精製α-KGDHはより広い至適pHを示し、酵素の最大活性を測定する際のpHは6.6～7.4の範囲であった。    

図2．α-KGDHによる活性酸素種の産生（Tretter, L.; Adam-Vizi, V. 2005）

神経変性におけるα-KGDH

α-KGDH活性の低下はミトコンドリア機能不全と関連しており、特定の神経変性疾患における神経変性過程において重要である。パーキンソン病患者の脳における生体エネルギー関連パラメータの特徴的変化は、呼吸鎖複合体I活性の低下である。興味深いことに、剖検後の黒質サンプルで変化が認められた他の酵素はα-KGDHのみであった。MPP⁺およびMPTP（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）ならびに他のイソキノリン誘導体による本酵素への阻害作用は、疾患病態における本酵素の役割を強調するものである。アルツハイマー病患者の脳では、疾患影響領域および正常領域の双方においてα-KGDH活性が低下している。プレセニリン1変異を有する患者の線維芽細胞では、α-KGDHが低下している、または酸化ストレスに対する脆弱性が増大している。最近の研究では、アルツハイマー病の側頭皮質においてα-KGDHが豊富なニューロンが減少、あるいは消失していることが報告されている。酵素活性低下はアルツハイマー病の病態生理における直接的な原因事象ではない可能性があるが、α-KGDH阻害に起因するミトコンドリア機能障害は、変性過程における重要因子である可能性がある。チアミン欠乏の動物モデルでは、中枢神経系における細胞死へ至る事象においてα-KGDH活性低下が果たす重要な役割が明確に示されており、ニューロンが死滅する脳領域ではα-KGDH活性が低下する一方、生存する領域では本酵素活性が保持されていた。神経変性過程におけるα-KGDHの正確な役割および病理学的意義は未だ明確ではないが、酸化ストレス下で代謝を制限し、かつROS産生に関与する本酵素の中核的役割を踏まえると、この問題を解明することは極めて重要である。