ADA

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生化学

ADAは広範に発現する代謝酵素であり、リンパ系組織、とりわけ胸腺および消化管で最も高い発現が認められる。プリンヌクレオシドホスホリラーゼとともにプリン・サルベージ経路の重要な構成要素を形成し、アデノシンおよび2’デオキシアデノシンを脱アミノ化して、イノシンおよび2’デオキシイノシンを生成する。本酵素が欠損または破壊されると、これらの基質は細胞内外に蓄積する。アデノシンは主としてRNAおよびアデノシン三リン酸（ATP）の分解に由来し、2’デオキシアデノシンはDNAの分解に由来する。細胞内への2’デオキシアデノシン取り込みが増加し、続いてデオキシシチジンキナーゼによりリン酸化されると、デオキシアデノシン三リン酸（dATP）が蓄積し、リボヌクレオチドレダクターゼを阻害することで、正常なDNA合成および修復が阻害される。アデノシンは重要な細胞外シグナル分子であり、これらのシグナル伝達経路の破綻は正常な免疫応答を障害する。アデノシン受容体はGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーに属し、4つのサブタイプ（A₁、A_2A、A_2B、A₃）が含まれる。これらは脳および心血管系など多様な組織における細胞生理の調節に重要な役割を果たす。

図1．アデノシンデアミナーゼ（ADA）代謝（Sauer, A.V.; ほか 2012）

アデノシンによる毒性作用

正常な生理条件下では、アデノシンは免疫応答の微調整に関与する。しかし、（ADA欠損症にみられるように）アデノシン濃度が上昇すると、このバランスは破綻する。例えば、アデノシンによるA_2Aアデノシン受容体の活性化は免疫抑制作用を媒介する。すなわち、受容体活性化の下流で産生されるcAMPが負のフィードバックループを介して、活性化免疫細胞における「クローズド」シグナル伝達経路を抑制・誘導する。研究により、A_2A受容体活性化により生成されるcAMPの増加が、TCR活性化後に生じるシグナル伝達事象を阻害し、その結果、下流のエフェクター機能も抑制し得ることが示されている。CD4+およびCD8+ T細胞において、外因性アデノシンがTCR誘導性活性化を低下させる能力が、in vivoおよびin vitroの双方で示されている。

図2．ADA欠損症はアデノシン（A）およびデオキシアデノシン（B）の蓄積をもたらす—各代謝基質の濃度上昇について異なる機序が提唱されている（Whitmore, K.V.; Gaspar, H.B. 2016）

診断

ADA欠損症の診断は、生化学的検査および分子遺伝学的検査により確立される。生化学的検査では、ADA活性の欠如または著明な低下が示され、赤血球において代謝産物dATPまたは総dAdoヌクレオチド（dAMP、dADP、dATPの総和）が有意に増加することが確認される。これは赤血球におけるSAHヒドロラーゼ活性の低下としても認められる。ADA欠損症が疑われる患者が最近輸血を受けている場合、両親におけるADA活性の測定、または非赤血球系細胞（白血球など）での解析を行うことができる。線維芽細胞も解析に使用可能であるが、線維芽細胞培養は通常容易に入手できないため、診断が遅延する可能性がある。ADA遺伝子は染色体20q12–q13.11に位置し、これまでに70種類を超える病的変異が同定されている。

結論

ADAが広範に発現していることから、その機能低下または喪失は、多臓器に及ぶ複雑な代謝異常を引き起こし得る。しかし、その発症機序は依然として不明である。免疫系における機序が解明された後、デオキシアデノシンは他の臓器系においても同様の毒性的作用を示し、免疫学的所見以外の重篤な疾患を引き起こす可能性がある。さらに、アデノシンおよびその受容体の活性化後に生じる下流シグナル伝達経路への影響も考慮すべきである。早期の根治的治療として、HLA適合同胞ドナーまたは適合家族ドナーを用いた造血幹細胞移植は良好な全体的有効性を示し得る。適切なドナーが得られない患者に対しては、遺伝子治療が現在、確立された治療選択肢として認識されている。いずれの治療を実施した場合でも、患者の長期予後は比較的未解明であり、さらなる経過観察が必要である。