ADA

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生化学

ADAは広く発現している代謝酵素で、特にリンパ組織、特に胸腺や消化管で最も高いレベルが観察されます。プリンヌクレオシドホスホリラーゼと共に、プリン回収経路の重要な部分を形成し、アデノシンと2'デオキシアデノシンを脱アミノ化してイノシンと2'デオキシイノシンを生成します。この酵素の欠如または破壊は、これらの基質が細胞内外に蓄積する原因となります。アデノシンは主にRNAとアデノシン三リン酸（ATP）の分解から来ており、2'デオキシアデノシンはDNAの分解から来ます。細胞内での2'デオキシアデノシンの取り込みの増加と、デオキシシチジンキナーゼによるリン酸化は、デオキシアデノシン三リン酸（dATP）の蓄積を引き起こし、リボヌクレオチド還元酵素を抑制し、正常なDNA合成と修復を妨げます。アデノシンは重要な細胞外シグナル伝達分子であり、これらのシグナル伝達経路の破壊は正常な免疫応答に干渉します。アデノシン受容体はGタンパク質共役受容体のファミリーに属し、4つのサブタイプ（A₁、A_2A、A_2B、A₃）があります。これらは脳や心血管系などのさまざまな組織における細胞生理の調節に重要な役割を果たします。

図1. アデノシンデアミナーゼ（ADA）代謝 (Sauer, A.V.; et al. 2012)

アデノシンによる毒性効果

正常な生理的条件下では、アデノシンは免疫応答の微調整に役立ちます。しかし、アデノシンの濃度が増加すると（ADA欠損のように）、このバランスは崩れます。例えば、アデノシンによるA_2Aアデノシン受容体の活性化は免疫抑制効果を媒介します：受容体活性化の下流で生成されるcAMPは、負のフィードバックループを通じて活性化された免疫細胞における「閉じた」シグナル伝達経路を抑制し、引き起こします。研究により、A_2A受容体の活性化によって生成されるcAMPの増加がTCR活性化後に発生するシグナル伝達イベントに干渉し、したがって下流のエフェクター機能を抑制する可能性があることが示されています。CD4+およびCD8+ T細胞において、in vivo およびin vitroの両方で、外因性アデノシンがTCR誘発活性化を減少させる能力が示されています。

図2. ADA欠損はアデノシン（A）とデオキシアデノシン（B）の蓄積を引き起こす - 各代謝基質の濃度増加のために提案されている異なるメカニズム (Whitmore, K.V.; Gaspar, H.B. 2016)

診断

ADA欠損の診断は、生化学的および分子遺伝学的検査を通じて確立されます。生化学的検査では、ADA活性が欠如または大幅に減少していることが示され、代謝物dATPまたは総dAdoヌクレオチド（dAMP、dADPおよびdATPの合計）が赤血球で有意に増加しており、これは赤血球におけるSAH加水分解酵素活性の低下としても現れます。ADA欠損が疑われる患者が最近輸血を受けた場合、ADA活性の分析は親で測定することができるか、非赤血球細胞（白血球など）で分析を行うことができます。線維芽細胞も分析に使用できますが、線維芽細胞培養は通常容易に入手できないため、診断が遅れる可能性があります。ADA遺伝子は染色体20q12-q13.11に位置し、70以上の病原性変異が特定されています。

結論

ADAの広範な発現は、その機能の弱体化または喪失が複数の臓器に関与する複雑な代謝障害を引き起こす可能性があることを意味します。しかし、これがどのように発生するかのメカニズムはまだ不明です。免疫系内のメカニズムを解明した後、デオキシアデノシンは他の臓器系でも同様の毒性の作用を示し、免疫学的でない症状に対して深刻な病気を引き起こす可能性があります。さらに、アデノシンとその受容体の活性化後の下流のシグナル伝達経路の影響も考慮する必要があります。造血幹細胞移植の早期確定治療のために適合した兄弟ドナーまたは適合した家族ドナーを使用することで、全体的な有効性が良好に得られます。適切なドナーがいない患者に対しては、遺伝子治療が現在認識された治療オプションとなっています。与えられた治療に関係なく、患者の長期的な状態は比較的不明であり、さらなるモニタリングが必要です。