ACLY

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ATPクエン酸リアーゼ（ACLY）は、グルコース代謝に関連する脂質生合成に関与する重要な酵素である。一般に、クエン酸はミトコンドリア内で合成され、ミトコンドリアクエン酸キャリアタンパク質（遺伝子SLC25A1によりコード）を介して細胞質へ輸送され、そこでACLYの触媒作用によりアセチルCoA（AcCoA）およびオキサロ酢酸が産生される。AcCoAは、脂肪酸、アセチルコリン、コレステロールの合成、ならびにヒストンを含むタンパク質基質のアセチル化など、多くの重要な生命活動に関与する。現在、細菌およびヒトACLYの高分解能結晶構造が解明されており、ACLYのコンフォメーション、基質結合および触媒過程を特徴付けることが可能である。これらの研究進展は、新規ACLY阻害剤の開発に向けた重要な手掛かりを提供するとともに、高脂血症および各種がんにおけるACLYの重要な役割の解明に資する。

ACLY遺伝子の細胞内局在

ACLYは主として植物および動物の細胞質に存在する。一部の研究者は、高等植物の葉緑体におけるACLY活性を見出している。海藻ではACLY活性は細胞質のみに認められ、染色体にはACLY活性は存在しない。エンドウの若葉におけるACLYは主に細胞質に存在する。

ドメイン構成

ヒトACLYは全1,101アミノ酸残基からなり、480 kDaのホモ四量体として存在する。6つのドメインに区分される。ドメイン1はCoAに結合し、ドメイン2のHis760のリン酸化は触媒反応の鍵となる部位である。ドメイン3および4により形成されるATP-graspフォールドはATPに結合し、ドメイン5はクエン酸結合部位である。C末端ドメインのアミノ酸配列は、クエン酸シンターゼ（CS）と弱い配列相同性を示す。

図1. ヒトACLYのドメイン構成（Wei, J.; et al. 2019）

ACLYの構造

ヒトACLYホモ四量体の構造は、CSドメインコアのαヘリックスが密に会合することで形成され、4つのプロトマーのN末端は周縁部に位置する。シトリルCoAは一方のプロトマーのN末端で形成され、その後、別のプロトマーのCCLYドメインへ移送されて触媒反応が完結する。この構造は、ACLYが四量体としてのみ機能し、反応全体を完遂できる理由を明確に説明する。阻害剤NDI-091143は、ドメイン5の疎水性コア（クエン酸結合部位とは異なる）に結合し、この結合によりACLYのコンフォメーション変化が誘導され、Ile344の側鎖が約6 Å、Arg379のグアニジニウム基が約12 Å移動する。その結果、クエン酸を認識できなくなり、クエン酸との結合が阻害される。この作用機序の解明はACLYの「ドラッガビリティ」を大きく高め、がんおよび代謝性疾患の治療薬開発に向けた強固な基盤を提供した。 

図2. NDI091143およびADPとの複合体におけるヒトACLY四量体の構造（Wei, J.; et al.2019）

ACLY阻害剤

現在、ACLY阻害剤Nexletol（ベンペド酸）は、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）またはヘテロ接合体家族性高コレステロール血症（HeFH）患者に対するスタチン補助療法として、FDAにより承認されている。製薬企業Esperionは、ASCVDおよびHeFH患者2,230例におけるNexletolの試験結果を報告した。その結果、本剤をスタチンに追加することで、LDLコレステロール値および炎症バイオマーカーであるC反応性タンパク（CRP）を有意に低下させることが示された。一部のアナリストは、Nexletolがコレステロール治療薬市場の最大4分の1を占め、ピーク売上高は20億～30億米ドルに達する可能性があると指摘している。

結論

ATPクエン酸リアーゼの発見以降、その酵素活性および機能に関して多数の研究が実施され、顕著な進展が得られている。ATPクエン酸リアーゼは生体内で重要な役割を担う。本酵素作用下でのアセチルCoA産生は、生体がアセチルCoAを産生する唯一の経路であり、生体が必要とするアセチルCoAを補う他の手段は存在しない。近年、一部の研究者は作物の耐性向上に寄与し得ることを報告しており、ACLYは植物の成長および発達に必須である。