ACLY

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ATPクエン酸リアーゼ（ACLY）は、グルコース代謝に関連する脂質生合成に関与する重要な酵素です。一般的に、クエン酸はミトコンドリアで合成され、ミトコンドリアクエン酸輸送体（遺伝子SLC25A1によってコードされる）を介して細胞質に輸送され、そこでACLYの触媒作用の下でアセチルCoA（AcCoA）とオキサロ酢酸が生成されます。AcCoAは、脂肪酸、アセチルコリン、コレステロールの合成や、ヒストンを含むタンパク質基質のアセチル化など、多くの重要な生命活動に関与しています。現在、細菌およびヒトのACLYの高解像度結晶構造が解明されており、ACLYの立体構造、基質結合、触媒プロセスが特徴づけられています。これらの研究の進展は、新しいACLY阻害剤の開発に重要な手がかりを提供し、ACLYが高脂血症やさまざまな癌において果たす重要な役割を明らかにします。

ACLY遺伝子の細胞内局在

ACLYは主に植物と動物の細胞質に存在します。一部の学者は、高等植物の葉緑体におけるACLY活性を発見しました。海藻では、ACLY活性は細胞質にのみ存在し、染色体にはACLY活性はありません。エンドウの若い葉のACLYは主に細胞質に存在します。

ドメインの構成

ヒトACLYは合計1,101のアミノ酸残基を含み、480 kDaのホモ四量体の形で存在します。6つのドメインに分けることができます。ドメイン1はCoAに結合でき、ドメイン2のHis760のリン酸化は触媒反応の重要な部位です。ドメイン3と4によって形成されるATPグラスポールドはATPに結合でき、ドメイン5はクエン酸結合部位です。C末端ドメインのアミノ酸配列はクエン酸合成酵素（CS）と弱い配列相同性を持っています。

図1. ヒトACLYのドメイン構成（Wei, J.; et al. 2019）

ACLYの構造

ヒトACLYホモ四量体の構造は、CSドメインコアのαヘリックスの密接な結合によって形成され、4つのプロトマーのN末端は周辺に位置しています。1つのプロトマーのN末端でシトリルCoAが形成され、次に別のプロトマーのCCLYドメインに転送されて触媒反応が完了します。この構造は、ACLYが四量体の形でのみ使用できることを完全に説明しています。この反応全体がこの形でのみ完了できる理由です。この構造は、ACLYが四量体の形でのみ全反応を完了できる理由を完全に説明しています。阻害剤NDI-091143はドメイン5の疎水性コアに結合し（クエン酸結合部位とは異なる）、この結合はACLYの立体構造変化を引き起こし、Ile344の側鎖を約6Å、Arg379のグアニジニウム基を約12Å移動させ、クエン酸を認識できなくし、クエン酸との結合をブロックします。このメカニズムの発見は、ACLYの「薬剤性」を大幅に向上させ、癌や代謝障害の治療のための薬剤開発のための確固たる基盤を提供しました。 

図2. NDI091143およびADPと複合体を形成したヒトACLY四量体の構造（Wei, J.; et al.2019）

ACLYの阻害剤

現在、ACLY阻害剤Nexletol（ベンペド酸）は、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）またはヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（HeFH）の患者に対するスタチン補助療法としてFDAに承認されています。製薬会社Esperionは、2230人のASCVDおよびHeFH患者におけるNexletolの試験結果を報告しました。結果は、この薬をスタチンに追加することでLDLコレステロールのレベルと炎症バイオマーカーであるC反応性タンパク質を有意に低下させることを示しました。一部のアナリストは、Nexletolがコレステロール薬市場の最大4分の1を占める可能性があり、売上高は20億ドルから30億ドルに達する見込みであると述べています。

結論

ATPクエン酸リアーゼの発見以来、その酵素活性と機能に関する多くの研究が行われ、重要な進展がありました。ATPクエン酸リアーゼは生物において重要な役割を果たしています。その作用の下でのアセチルCoAの生成は、生物がアセチルCoAを生成する唯一の方法です。生物が必要とするアセチルCoAを補充する他の方法はありません。近年、一部の学者は作物の耐性を改善できることを報告しており、ACLYは植物の成長と発展に不可欠です。