アセチルコリンエステラーゼ

アセチルコリンエステラーゼ（AChE）は、生物学的神経伝導における重要な酵素です。コリン作動性シナプスにおいて、この酵素はアセチルコリンを分解し、神経伝達物質の興奮作用を後シナプス膜で停止させ、個体内の神経信号の正常な伝達を確保します。コリンエステラーゼは、その触媒基質の特性に基づいてアセチルコリンエステラーゼとブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）に分類されます。AChEは真のまたは特異的コリンエステラーゼと呼ばれ、コリン作動性神経インパルスを維持するための非常に重要な加水分解酵素です in vivo。BuChEは擬似的または非特異的コリンエステラーゼと呼ばれ、その生理的機能はまだ明らかではありません。

分布

ヒトのAChEは、主に脳の白質や灰白質、脊髄の神経細胞や神経筋接合部、神経節などの神経組織に分布しています。また、赤血球、血小板、マクロファージ、血清などの非神経組織にも分布しています。AChEは膜結合型タンパク質で、主に細胞膜および前シナプス膜に局在し、一部の細胞には細胞内構造にもAChEがあります。赤血球に結合したAChEの活性は、赤血球の成熟度に関連しています。赤芽球におけるAChEの活性は、老化した赤血球のそれよりも有意に高いです。異なる年齢や性別間でAChE活性に有意差はなく、妊婦においてAChEが増加する傾向が見られました。2つのコリンエステラーゼの含有量には個人差が大きく、変動係数は10%から40%に達することがあります。同一の体内では、2つのコリンエステラーゼは比較的安定しており、変動係数は10%です。

分子構造

AChEは、少量のグルコサミンとガラクトサミンを含む糖タンパク質です。AChEは多くの分子形態で存在し、流体力学およびサブユニットの結合に基づいて区別できます。触媒サブユニットは、脂質結合サブユニットまたはコラーゲン様サブユニットに結合して異なる不均一な分子を形成します。コラーゲン様構造単位を含む分子は、4つの触媒サブユニットを持ち、それぞれが二硫化結合を介して螺旋状のコラーゲン様サブユニットに結合しています。このコラーゲン様コラーゲンは、基底膜コラーゲンのプロコラーゲンに類似しています。コラーゲン様サブユニットは、アミノ末端およびカルボキシル末端にコラーゲン配列を持たず、シナプス基底成分に結合します。そのフィラメント状のコラーゲン様構造は、構造的非対称性をもたらすため、非対称またはA型と名付けられています。テトラマー（A4）、2つのテトラマー（A8）、および3つのテトラマー（A12）からなる脂質結合サブユニットは、約20 kDの分子量を持ち、脂肪酸に共有結合しています。脂質結合サブユニットは、いくつかの二硫化結合を介して触媒サブユニットのテトラマーに結合し、触媒サブユニットを細胞の外表面に接続します。膜の外表面に位置する酵素は、リン脂質をカルボキシル末端に結合させることによって疎水性特性を生み出します。その流体力学に応じて、球状またはG型に帰属できます。G型はさらに親水性G型と疎水性G型に分けられます。

触媒メカニズム

AChEの活性中心は、エステル化部位、アニオン部位、疎水性領域を含む3つの主要な領域で構成されています。エステル化部位にはセリンとヒスチジンが含まれ、AChのカルボニル炭素原子に結合できます。アニオン部位には少なくとも1つのカルボニル基が含まれ、おそらくグルタミン酸由来で、AChの四級アンモニウムカチオン群を静電的に引き寄せることができます。疎水性領域は、エステル化または四級アンモニウム群結合部位に結びついているか、トリプトファンやチロシンなどの芳香族アミノ酸で構成されており、芳香族基質の結合に重要な役割を果たします。三次元構造解析は、AChEの最も顕著な特徴が触媒活性群が位置する深く狭い峡谷であることを示しています。

AChは、静電的および疎水性反応を介してAChEのエステル化部位以外の領域に結合します。AChのアシル基は反応性がありますが、結合には必要ありません。カチオン性ヘッドを含むAChは、周辺結合部位で捕らえられ、拡散によって酵素の活性中心に到達します。AChの2つのメチレンの疎水性は、親和性を約10倍増加させます。四級アンモニウム結合部位および疎水性領域でのAChの結合は、それを直線的にし、活性中心のセリン水酸基酸素によるAChアシル基の炭素に対する求核攻撃を促進するために適切な位置に配置します。活性イミダゾール基は信号を受け取り、その後プロトンを放出し、AChEと基質が最初に四面体中間体を形成し、アセチル化物に変換され、最初の加水分解生成物であるコリンを放出します。活性部位のGluのカルボキシル基は、イミダゾリルのプロトンを引き寄せて四面体中間体の形成を促進します。次に、Hisイミダゾール基は水分子中のプロトンを引き寄せて水酸化物イオンを生成し、アセチル化物に攻撃して別の四面体中間体を形成し、酢酸と遊離AChEに加水分解します。

医療応用

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アルツハイマー病、重症筋無力症、緑内障などのさまざまな疾患の治療に使用できます。アルツハイマー病（AD）は、進行性の認知機能障害を特徴とする神経変性疾患です。その主な病理学的特徴は、神経細胞間に多数の老年斑が存在し、神経細胞内に神経原線維変化が存在することで、患者の認知、記憶、言語機能および生活能力に深刻な影響を与えます。AD患者の脳におけるコリン作動性活性の低下は、認知および記憶障害の主な原因です。脳内のアセチルコリンのレベルを上げることで、AD患者の症状を改善できます。ADの症状を改善するための主な薬剤は、AChE活性を阻害することによってAChの加水分解を遅延させ、コリン作動性シナプス間隙のレベルを上げて治療目標を達成します。重症筋無力症は、アセチルコリン受容体抗体、T細胞依存性、補体媒介の神経筋接合部伝達障害によって媒介される自己免疫疾患であり、現在は抗AChE薬に基づいて治療されています。