3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素

哺乳類のヒドロキシステロイド脱水素酵素（HSD）は、ステロイドホルモンの生合成と不活化において重要な役割を果たします。標的組織において、これらは強力なステロイドホルモンとその関連する不活性代謝物との相互変換を行い、ステロイドホルモン受容体の占有を調節します。彼らが触媒する反応は位置特異的かつ立体特異的であり、通常はステロイド核または側鎖のカルボニルとヒドロキシル基の相互変換を含みます。cDNAクローニングにより、HSDは短鎖脱水素酵素/還元酵素（SDR）ファミリーとアルドケト還元酵素（AKR）スーパーファミリーの2つの異なるタンパク質系統に属することが示されています。哺乳類の3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（3α-HSDまたはアルドケト還元酵素ファミリー1メンバーC4）は、AKRスーパーファミリーのメンバーです。彼らは5α-および5β-還元酵素と協調して、3α/5αおよび3a/5β-テトラヒドロステロイドを生成します。これらの反応は無害ではありません。ステロイド標的組織において、3α-HSDは分子スイッチとして機能し、ステロイドホルモンの作用を制御します。

特性

最も広く特徴づけられた哺乳類の3α-HSDは、ラット肝臓の酵素です。AKRスーパーファミリーに属する他のHSDとの間に存在する高い配列同一性（>60%）に基づいて、これらのHSDの良好な構造テンプレートとして機能します。ラット肝臓の3α-HSDは、テトラヒドログルココルチコイドを生成する能力に基づいて最初に特徴づけられました。その後、アンドロゲン、プロゲステロン、グルココルチコイドの不活化において重要な役割を果たすことがわかりました。3α-HSDはまた、ラット肝臓における主要な胆汁酸結合タンパク質であり、肝細胞の洞様から管状極への胆汁酸のベクトル輸送に関与し、正常な肝機能にとって不可欠である可能性があります。さらに、ポリサイクリック芳香族炭化水素（PAH）のtrans-ジヒドロジオールをo-キノンに酸化することにより、3α-HSDはPAHの最も変異原性のある代謝物であるジオール-エポキシドの形成を抑制します。これらのo-キノンは、反応性酸素種とo-セミキノンアニオンラジカルを生成するためにレドックスサイクリングを行います。このサイクリングは、反応性酸素種の生成を何度も引き起こします。このフリーラジカル増幅のメカニズムは、PAHの発癌性に寄与する可能性があります。

構造

アルドース還元酵素と同様に、ラット肝臓の3α-HSDは、トリオースリン酸イソメラーゼまたはTIM-バレルモチーフを採用しており、ここでは8回発生する交互のα-ヘリックスとβ-ストランドの配置（α/β）があり、構造のコアにあるβ-ストランドからバレルを形成します。この構造は、バレルのC末端に2つの大きなループが特徴です。ADRのNADPHの座標を使用して、NADPH二量体複合体の構造にモデル化されました。このモデルでは、ニコチンアミド環のC4位置が、触媒四重項を構成する可能性のある4つの親水性残基（Asp 50、Tyr 55、Lys 84、およびHis 117）に近接しています。これらの残基は、AKRスーパーファミリーに属するHSDでは不変です。この構造に基づいて、Tyr 55が一般酸として関与し、その有効pKaがLys 84との水素結合によって低下し、Lys 84はAsp 50に塩リンクされている触媒メカニズムが提案されました。

触媒メカニズム

3α-HSDは非金属酵素であり、9つのフリー硫黄基の存在により金属感受性です。このメカニズムは、ニコチンアミド環のC4位置からステロイド基質のC3位置のケトンへの直接的な水素転送を必要とします。反応は、完全または部分的なカーボニウムイオンの形成を通じて進行する可能性があります。受容体カルボニルを極性化する金属イオンがないため、反応を促進するために一般酸が呼び出されます。酸化方向では、同じアミノ酸が一般塩基として機能する可能性があります。立体特異的にラベル付けされたNADHを使用して、4-pro-R-水素がピリジンヌクレオチド補因子のA面からステロイドのβ面に転送され、受容体カルボニルを3α-軸方向アルコールの立体配置に強制することが決定されました。この水素転送の立体化学は、ヒト胎盤アルドース還元酵素やマウス肝臓17β-HSD（A面特異的）によって共有されるため、AKRスーパーファミリーのメンバーに保存されている可能性があります。

図1. 3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の触媒メカニズム。（Penning T M.; et al. 1996）

生理的機能

前立腺において、3α-HSDはアンドロゲン受容体に結合できるアンドロゲンの量を調節します。強力なアンドロゲンである5α-ジヒドロテストステロン（5α-DHT）を3α-アンドロスタンジオールに相互変換する触媒を行い、前立腺の正常および異常な成長には高レベルの5α-DHTが必要です。前立腺の3α-HSDの阻害剤は、5α-DHTレベルを低下させる機会を提供する可能性があります。脳において、3α-HSDはGABAa受容体に結合できるアロステリックアゴニストの量を調節します。このようにして、3α-HSDはCl-伝導を制御し、3α-ヒドロキシステロイドの抗不安作用および麻酔作用を調節することができます。したがって、3α-HSDは、核受容体スーパーファミリーのメンバーであろうと、膜結合型イオンゲートチャネルであろうと、ステロイドホルモン受容体に結合するホルモンの量を調節します。したがって、3α-HSDは潜在的な薬物ターゲットです。

臨床的意義

フルボキサミン、SSRIのフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、SNRIのベンラファキシン、ミルタザピンを含むさまざまな抗うつ薬が、特定の3α-HSD酵素を活性化し、5α-ジヒドロプロゲステロンの全プレグナノロンへの選択的な促進をもたらすことがわかっています。この作用は、感情障害における彼らの効果に関与しており、選択的脳ステロイド生成刺激剤（SBSS）として説明されています。

参考文献