12α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素

関連する読書

序論

12α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（12α-HSD）は、免疫機能、代謝およびストレス応答の調節に関与するホルモンであるグルココルチコイドの代謝において重要な役割を担う酵素である。12α-HSDは、肝臓や腎臓などの組織においてコルチゾールを不活性代謝物であるコルチゾンへ変換する反応を触媒する。この過程により、グルココルチコイド受容体の過剰活性化が抑制され、コルチゾール過曝露による有害作用から保護される。

構造

12α-HSDは、短鎖脱水素酵素／還元酵素（SDR）スーパーファミリーに属する。触媒ドメインと補因子結合ドメインの2つの構造ドメインから構成される。触媒ドメインには、保存性の高いNAD(P)+結合モチーフおよび、セリン、チロシン、リジン残基からなる触媒三残基が含まれる。補因子結合ドメインは、酵素活性に必須である補因子NAD(P)+と相互作用する。

機能

12α-HSDは、各種組織におけるグルココルチコイド活性の調節において中核的役割を果たす。グルココルチコイドは細胞内グルココルチコイド受容体（GR）に結合し、抗炎症作用、免疫抑制作用、代謝応答などを含む多様な下流作用を誘導する。一方で、高濃度のグルココルチコイドへの慢性的曝露は、筋萎縮、骨粗鬆症、耐糖能障害などの有害事象につながり得る。したがって、12α-HSDによる局所的なグルココルチコイド代謝は、これらホルモンの有益作用と有害作用のバランス維持に寄与する。

調節

12α-HSDの活性は、基質の利用可能性、補因子の利用可能性、ならびに翻訳後修飾など複数の因子により調節される。コルチゾールは12α-HSDの主要基質であり、その利用可能性は、コルチゾンをコルチゾールへ変換する11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型（11β-HSD1）の活性によって規定される。11β-HSD1活性は、サイトカイン、増殖因子、栄養状態など多様な因子により制御される。

応用

• 創薬分野において、12α-HSDは複数の薬剤クラスの標的となっており、肝臓や腎臓などの組織におけるグルココルチコイド作用を阻害するグルココルチコイド受容体拮抗薬が含まれる。例えば、選択的グルココルチコイド受容体拮抗薬であるミフェプリストンは、クッシング症候群やうつ病などの疾患の治療に用いられてきた。
• 創薬への応用に加え、12α-HSDは複数疾患の診断マーカーとしても利用されている。例えば、肥満や糖尿病などの代謝性疾患患者において、12α-HSD活性の変化が観察されている。
• さらに、12α-HSDは、高血圧、骨粗鬆症、アルツハイマー病など複数疾患の病態形成への関与が示唆されている。

臨床的意義

12α-HSDの臨床的意義は、各種組織におけるグルココルチコイド活性の調節に関与する点にある。12α-HSD活性の変化は、グルココルチコイドシグナル伝達の制御不全に関連する多様な疾患の発症につながり得る。

• クッシング症候群：副腎からのコルチゾール過剰分泌を特徴とする疾患である。一部の症例では、12α-HSDを含むコルチゾール代謝に関与する酵素をコードする遺伝子の変異が原因となり得る。
• 糖尿病および肥満：12α-HSDの発現または活性の変化は、2型糖尿病および肥満の主要な特徴であるインスリン抵抗性の発症と関連する。マウスでは、12α-HSD欠損が脂肪量の減少および耐糖能の改善と関連する。
• 高血圧：グルココルチコイドは血圧調節に関与することが示されている。12α-HSD活性の低下によりグルココルチコイド受容体が過剰に活性化されることは、高血圧と関連する。