12α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素

関連する読書

紹介

12α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（12α-HSD）は、免疫機能、代謝、ストレス応答の調節に関与するホルモンであるグルココルチコイドの代謝において重要な役割を果たす酵素です。12α-HSDは、肝臓や腎臓などの組織においてコルチゾールをその不活性代謝物であるコルチゾンに変換する反応を触媒します。このプロセスは、グルココルチコイド受容体の過剰活性化を防ぎ、コルチゾールの過剰曝露による有害な影響から保護します。

構造

12α-HSDは、短鎖脱水素酵素/還元酵素（SDR）スーパーファミリーの酵素の一員です。触媒ドメインと補因子結合ドメインの2つの構造ドメインから構成されています。触媒構造ドメインには保存されたNAD(P)+結合パターンと、セリン、チロシン、リジン残基からなる触媒トライアドが含まれています。補因子結合ドメインは、酵素活性に不可欠な補因子NAD(P)+と相互作用します。

機能

12α-HSDは、さまざまな組織におけるグルココルチコイド活性の調節において重要な役割を果たします。グルココルチコイドは細胞内のグルココルチコイド受容体（GR）に結合し、抗炎症、免疫抑制、代謝応答などの一連の下流効果を引き起こします。しかし、グルココルチコイドの高レベルへの慢性的な曝露は、筋肉の萎縮、骨粗鬆症、グルコース耐性の低下などの有害な影響を引き起こす可能性があります。したがって、12α-HSDによるグルココルチコイドの局所代謝は、これらのホルモンの有益な効果と有害な効果のバランスを維持するのに役立ちます。

調節

12α-HSDの活性は、基質の可用性、補因子の可用性、翻訳後修飾など、いくつかの要因によって調節されます。コルチゾールは12α-HSDの好ましい基質であり、その可用性はコルチゾンをコルチゾールに変換する11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ1（11β-HSD1）の活性によって決まります。11β-HSD1の活性は、サイトカイン、成長因子、栄養状態などのさまざまな要因によって調節されます。

応用

• 薬剤発見の分野では、12α-HSDは、肝臓や腎臓などの組織におけるグルココルチコイドの活性をブロックするグルココルチコイド受容体拮抗薬を含むいくつかのクラスの薬剤のターゲットです。たとえば、選択的グルココルチコイド受容体拮抗薬であるミフェプリストンは、クッシング症候群やうつ病などの障害の治療に使用されています。
• 薬剤発見における応用に加えて、12α-HSDは、いくつかの疾患の診断マーカーとして使用されています。たとえば、肥満や糖尿病などの代謝疾患の患者において、12α-HSD活性の変化が観察されています。
• さらに、12α-HSDは、高血圧、骨粗鬆症、アルツハイマー病などのいくつかの疾患の病因に関与しているとされています。

臨床的意義

12α-HSDの臨床的意義は、さまざまな組織におけるグルココルチコイド活性の調節における役割に関連しています。12α-HSD活性の変化は、グルココルチコイドシグナル伝達の調節異常に関連するさまざまな障害を引き起こす可能性があります。

• クッシング症候群：これは、副腎からのコルチゾールの過剰分泌を特徴とする障害です。場合によっては、クッシング症候群は、12α-HSDを含むコルチゾール代謝に関与する酵素をコードする遺伝子の変異によって引き起こされることがあります。
• 糖尿病と肥満：12α-HSDの発現または活性の変化は、2型糖尿病や肥満の重要な特徴であるインスリン抵抗性の発症に関連しています。12α-HSD欠損は、マウスにおいて脂肪量の減少とグルコース耐性の改善に関連しています。
• 高血圧：グルココルチコイドは血圧の調節に関与していることが示されています。12α-HSD活性の低下により、グルココルチコイド受容体の過剰活性化が高血圧に関連しています。