β-ラクタマーゼ

β-ラクタマーゼは、ペニシリン、セフェム、セファマイシン、カルバペネムなどのβ-ラクタム抗生物質に対する多重耐性を提供する細菌によって生成される酵素（EC 3.5.2.6）であり、カルバペネムはβ-ラクタマーゼに対して比較的耐性があります。β-ラクタマーゼは、抗生物質の構造を破壊することによって抗生物質耐性を付与します。これらの抗生物質は、分子構造に共通の要素である4員環のβ-ラクタム環を持っています。ラクタマーゼ酵素は加水分解を通じてβ-ラクタム環を開き、分子の抗菌特性を無効にします。β-ラクタム系抗生物質は、通常、広範囲のグラム陽性およびグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症の治療に使用されます。β-ラクタマーゼは通常、特に抗生物質が環境に存在する場合に、グラム陰性生物によって分泌されます。

進化

β-ラクタマーゼは古代の細菌酵素であり、クラスBのメタロβ-ラクタマーゼ（MBLs）は3つのサブクラスに分けられます：B1、B2、B3。サブクラスB1およびB2は、約10億年以上前に進化したと仮定されており、サブクラスB3は、約20億年前にグラム陽性およびグラム陰性真核生物の分岐から進化したと推測されています。パプアニューギニアのメタロβ-ラクタマーゼ酵素は、サブクラスB3の最初のMBLのケースとして、抗生物質時代に先立つ深海堆積物の機能的メタゲノムライブラリから得られました。他の3つのクラスA、C、Dは、互いにほとんど相同性のないセリン酵素です。クラスAおよびDは姉妹群であることが証明されており、クラスCはAおよびDから逸脱していますが、これらの酵素はすべて、クラスBのβ-ラクタマーゼと同様に古代の起源を持ち、約20億年前に進化したと仮定されています。特にクラスDのOXA（オキサシリン酸化酵素）群は、染色体上で進化し、少なくとも2回プラスミドに移動したと考えられています。

分類

β-ラクタマーゼは、ペニシリナーゼ、拡張スペクトラムβ-ラクタマーゼ（ESBL）、阻害剤耐性β-ラクタマーゼ、AmpC型β-ラクタマーゼ（クラスC）、およびカルバペネマーゼに主に分類されます。ESBLは、TEM β-ラクタマーゼ（クラスA）、SHV β-ラクタマーゼ（クラスA）、CTX-M β-ラクタマーゼ（クラスA）、OXA β-ラクタマーゼ（クラスD）および他のプラスミド媒介ESBLで構成されています。カルバペネマーゼは、IMP型カルバペネマーゼ（メタロβ-ラクタマーゼ、クラスB）、VIM（ヴェローナインテグロンコーディングメタロβ-ラクタマーゼ、クラスB）、OXA群のβ-ラクタマーゼ（クラスD）、KPC（K. pneumoniae カルバペネマーゼ、クラスA）、CMY（クラスC）、NDM-1（ニューデリー メタロβ-ラクタマーゼ）（クラスB）、SME（セラチア・マルセッセンス酵素）、IMI（IMIペネム加水分解β-ラクタマーゼ）、NMCおよびCcrAにさらに分類できます。

a. ペニシリナーゼ

ペニシリナーゼは最初に特定されたβ-ラクタマーゼであり、β-ラクタム環を破壊することによってペニシリンに特異性を示します。さまざまなペニシリナーゼの分子量は約50 kDaの範囲にある傾向があります。ペニシリンが臨床使用に投入されるよりも早く、グラム陰性E. coliから最初に分離されましたが、ペニシリナーゼの生成は、以前はそれを生成しないか、わずかな量しか生成しない細菌に急速に広がります。ペニシリナーゼ耐性のβ-ラクタムが開発されましたが、これらの抗生物質に対しても広範な耐性が発生しています。

b. 拡張スペクトラムβ-ラクタマーゼ（ESBL）

酸素イミノ側鎖を持つ拡張スペクトラムセフェムを加水分解するESBLは1979年に最初に検出され、ESBLを発現する細菌の有病率は急性期病院で徐々に増加しています。これらのセフェムは、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、ならびに酸素イミノモノβ-アズトレオナムであり、これによりESBLによって多重耐性が付与されます。通常の状況下では、これらのβ-ラクタマーゼの活性部位周辺のアミノ酸構成を変える変異を通じて、TEM-1、TEM-2、またはSHV-1の遺伝子によってコードされています。広範囲のβ-ラクタム抗生物質は、これらの酵素による分解に敏感です。ESBLは、他の薬剤クラスに対する耐性をコードする遺伝子を持つプラスミドによって頻繁にコードされています。したがって、ESBL産生細菌の治療における抗生物質の選択には大きな制限があります。カルバペネムは、ESBLを産生する生物によって引き起こされる重篤な感染症のための優先的な選択肢です。しかし、このような抗生物質の投与は、高い失敗率に関連しています。

c. 阻害剤耐性β-ラクタマーゼ

阻害剤耐性β-ラクタマーゼは、伝統的なTEMまたはSHV型酵素に由来するため、ESBLと一緒に議論されることがよくあります。最初は、これらの酵素は阻害剤耐性TEM β-ラクタマーゼのためにIRTという名称が付けられましたが、その後すべてが数値TEMの名称に改名されました。阻害剤耐性TEM β-ラクタマーゼは主にE. coliの臨床分離株に存在しますが、K. pneumoniae、Klebsiella oxytoca、Citrobacter freundii、およびP. mirabilisのいくつかの株にも見られます。阻害剤耐性TEM変異体は、記載された耐性にもかかわらず、タゾバクタムおよびピペラシリン/タゾバクタムの組み合わせによる阻害に対して通常は感受性を維持します。

d. AmpC型β-ラクタマーゼ

AmpC型β-ラクタマーゼは、拡張スペクトラムセフェム耐性のグラム陰性細菌から一般的に抽出され、通常はCitrobacter、Serratia およびEnterobacter 種を含む多くのグラム陰性細菌の染色体上に存在し、その発現は通常誘導可能です。AmpC型β-ラクタマーゼはプラスミド上にもコードされることがあります。ESBLとは対照的に、AmpC β-ラクタマーゼは、クロバウリン酸などのβ-ラクタマーゼ阻害剤によって阻害されることなく、広範囲および拡張スペクトラムセフェムを加水分解することができます。

e. カルバペネマーゼ

カルバペネムは、AmpC β-ラクタマーゼおよび拡張スペクトラムβ-ラクタマーゼに対して安定であることで評判を得ていますが、酸素イミノセフェムおよびセファマイシンに対して活性なカルバペネマーゼの触媒作用の下で無効化されます。カルバペネマーゼは、以前はクラスA、B、およびDからのみ派生すると考えられていましたが、クラスCのカルバペネマーゼも報告されています。

グラム陰性細菌における耐性

グラム陰性細菌における広範囲セフェムに対する耐性の出現は大きな懸念事項です。最初は、限られた数の細菌種のみが、クロモソームクラスC β-ラクタマーゼを過剰に生成するために突然変異するようです。数年後、AmpC酵素を自然に生成する細菌種だけでなく、TEMまたはSHV型の拡張スペクトラムβ-ラクタマーゼ（ESBL）を分泌する細菌種にも耐性が現れました。特に、このような耐性は、クロバウリン酸、スルバクタム、またはタゾバクタムなどの阻害剤によって阻止されてきました。染色体媒介のAmpC β-ラクタマーゼは新たな脅威をもたらし、セフォキシチンやセフォテタンなどの7-α-メトキシーセフェムに対する耐性を付与しますが、市販のβ-ラクタマーゼ阻害剤によって抑制されません。これにより、外膜ポリンを失った株においてカルバペネムに対する耐性を提供することができます。

ESBL/AmpC/カルバペネマーゼの治療

一般的に、分離株は、in vitroで第二世代セフェムに感受性があるが、第三世代セフェムおよびアズトレオナムに耐性がある場合、ESBL産生株であると推測されます。株がESBL産生株として検出されると、測定されたin vitro感受性にもかかわらず、すべてのペニシリン、セフェム、およびアズトレオナムに対して耐性があると記述されるべきです。β-ラクタマーゼ阻害剤は、ほとんどのESBLに対してin vitroでの有効性をブロックしますが、β-ラクタムとβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせの臨床的有効性は、治療において一貫して信頼できるものではありません。セファマイシンは、ほとんどのESBLによって不活化されませんが、関連するAmpC型β-ラクタマーゼによって加水分解される可能性があります。同様に、β-ラクタムとβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせは、AmpC型β-ラクタマーゼを分泌する生物に対しては活性を示さない場合があり、これにより外膜タンパク質の発現が減少し、セファマイシンに対する耐性をもたらすことがあります。現在、カルバペネムはESBL産生生物による感染症の治療に望ましい薬剤と見なされています。ESBL媒介の加水分解に耐性のあるカルバペネムも、ESBLを発現するEnterobacteriaceae株に対して優れたin vitro抑制活性を示します。

参考文献