AT101

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番号

CEI-0931

説明

AT101は、ゴッシポール酢酸のR-(-)エナンチオマーであり、Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1にそれぞれKiが0.32 μM、0.48 μM、0.18 μMで結合します；BIR3ドメインおよびBIDを阻害しません。フェーズ1/2。

エイリアス

R-(-)-ゴスピョール酢酸

CAS番号

866541-93-7

分子量

578.61

ストレージ

2年 -20度の粉末; 2週間 4度のDMSO; 6ヶ月 -80度のDMSO。

同義語

R-(-)-ゴスピョール酢酸

ターゲット

Bcl-2

分子式

C30H30O8.C2H4O2

化学名

[2,2'-ビナフタレン]-8,8'-ジカルボキシアルデヒド、1,1',6,6',7,7'-ヘキサヒドロキシ-3,3'-ジメチル-5,5'-ビス(1-メチルエチル)-、(2R)-、酢酸との化合物 (1:1)

溶解度

DMSO 116 mg/mL; 水 <1 mg/mL; エタノール 89 mg/mL

インビトロ

AT-101は、IC50が1.2 μMから7.4 μMの異なるリンパ増殖性悪性腫瘍のパネルを抑制します。AT-101（10 μM）は、濃度および時間依存的に、びまん性大B細胞リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫細胞株においてΔψmを破壊します。AT-101（1 μMまたは2 μM）とカルフィルゾミブ（6 nMまたは10 nM）を組み合わせることで、HBL-2およびGranta細胞株においてアポトーシスを誘導します。AT-101（20 μMを24時間）は、CLLリンパ球において中央値72%のアポトーシスとMcl-1のダウンレギュレーションをもたらします。これは、懸濁培養およびストローマ共培養の両方で観察されます。ストローマ細胞は、抗アポトーシスのレベルは検出できないが、活性化されたERKおよびAKTタンパク質の高レベルを発現し、AT-101によるアポトーシスは低いか、または全くありません。AT-101は、時間および用量依存的にアポトーシスを誘導し、Jurkat TおよびU937細胞におけるED50値はそれぞれ1.9 mMおよび2.4 mMです。AT-101（10 μM）と放射線（32 Gy）を組み合わせることで、放射線単独よりも多くのアポトーシスを誘導し、単剤治療による効果の合計を超えます。AT-101は、用量および時間依存的にSAPK/JNKを活性化します。AT-101（10 µM）は、VCaP細胞においてカスパーゼ-9、-3、-7の活性化を通じてアポトーシスを誘導します。AT-101（10 μM）は、VCaP細胞においてBcl-2およびMcl-1の発現を減少させます。AT-101（< 20 μM）は、骨髄環境におけるストローマ細胞による成長刺激効果にもかかわらず、複数の骨髄腫細胞の成長を抑制することができます。AT-101（10 μM）は、カスパーゼ3、カスパーゼ9およびPARPの活性化を介して複数の骨髄腫細胞においてアポトーシスを誘導します。AT-101（10 μM）は、Bax/Bcl-2比およびミトコンドリア膜電位を破壊することによって、複数の骨髄腫細胞においてアポトーシスを促進します。

インビボ

AT-101は、RL-DLBCL異種移植を持つSCIDベージュマウスにおいて、35 mg/kg群で平均濃度0.49 μM、200 mg/kg群で0.39 μMのプラズマ中で依然として検出可能です。AT-101のピークプラズマ濃度は、両方の投与量で薬剤投与後30分に観察され、200 mg/kg群はSCIDベージュマウスにおいて35 mg/kg群の約4倍のプラズマ平均濃度（それぞれ7.88 μMおよび27.78 μM）を示します。AT-101（25 mg/kgから100 mg/kg、経口）は、SCIDベージュマウスにおいて前治療体重の10%以上に相当する体重減少の早期発現と死亡を無期限に引き起こします。AT-101（35 mg/kg、経口、10日間）と腹腔内シクロフォスファミド（Cy）、腹腔内リツキシマブ（R）の併用は、他の治療群と比較して有意な腫瘍体積制御を示します。AT-101（15 mg/kg、経口、週5日）は、未治療の腫瘍と比較して、2週目から6週目にかけてVCaP腫瘍の成長の発展を有意に減少させます。AT-101は外科的去勢と併用することで、去勢のみまたはAT-101のみの群と比較して、アンドロゲン非依存性VCaP腫瘍の成長の発現を遅延させます。

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