ホスファチジルイノシトール3'キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリー

ホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーのメンバーは、成長因子やその他の因子によって活性化された後、ホスファリピッドを生成することができます。セカンドメッセンジャーとして、彼らは異なる標的細胞に結合し、活性化し、複雑な信号カスケードを形成します。これは、走化性、生存、タンパク質輸送、グルコース代謝において中心的な役割を果たします。ホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーの詳細な分類と構造的特徴に基づいて、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ依存性シグナル伝達経路とその関連機能が紹介されます。

図1. ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ。

分類

異なる構造、特定の基質、および調節サブユニットに基づいて、PI3Kファミリーは3つの主要なクラスに分けることができます。I型は、分子量が110から120ダルトンの触媒サブユニットと、分子量が50から100ダルトンの調節サブユニットからなるヘテロ二量体です。触媒サブユニットには、p110α、p110β、p110γ、およびp110δの4つのサブタイプがあります。調節サブユニットは、p50、p55、p85、およびp1014のサブタイプです。ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール4-リン酸、およびホスファチジルイノシトール4,5-ジリン酸は、in vitroでリン酸化されることができますが、体内での唯一の基質はホスファチジルイノシトール4,5-ジリン酸です。その活性化は、細胞外シグナル受容体が細胞内のタンパク質チロシンキナーゼ、Src様タンパク質チロシンキナーゼ結合受容体、およびGタンパク質共役受容体に結合することによって制御されます。

クラスI PI3K

I型PI3Kは、すべて分子量が約110ダルトンの4つの異なる触媒サブユニットを含み、構造的特徴と特定の基質が類似しています。in vitroでは、クラスI PI3Kはホスファチジルイノシトールをホスファチジルイノシトール三リン酸に、ホスファチジルイノシトール三リン酸をホスファチジルイノシトール3,4-ジリン酸に、ホスファチジルイノシトール4,5-ジリン酸をホスファリピッドイノシトール3,4,5-三リン酸にリン酸化することができます。I型PI3Kは通常、休止状態で細胞質に存在します。関連受容体やアダプタタンパク質によって刺激されると、細胞膜に外因的にリクルートされます。主に細胞膜で作用しますが、細胞内小胞や核にも作用することが報告されています。異なる調節サブユニットと活性化メカニズムに基づいて、クラスI PI3Kは2つのグループに分けることができます。p85に結合し、チロシン残基を直接リン酸化できるグループは1A群であり、PI3Kγおよびp101タンパク質は1B群です。

クラスII PI3K

II型PI3Kは、その独自のC末端C2機能ドメインにより新しいタイプのPI3Kとして認識され、分子量は通常170から210ダルトンの範囲です。クラスII PI3Kはp85に結合せず、その調節サブユニットは見られません。N末端SH3ドメインの配列とワートマニンに対する感受性の違いに基づいて、クラスII PI3KはPI3K-C2α、PI3K-2Cβ、およびPI3K-2Cγの3つのグループに分けることができます。II型PI3Kは主に細胞膜、細胞小器官膜、さらには核膜に広く分布しています。インテグリン、成長因子、ケモカインなどの細胞外シグナルは、クラスII PI3Kの活性化を刺激することができます。in vitroでは、クラスII PI3Kはホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルイノシトールテトラリン酸をリン酸化できますが、ホスファチジルイノシトール4,5-ジリン酸をリン酸化することはできません。II型PI3Kは独立した調節サブユニットを持たず、I型PI3Kに類似したC末端およびN末端を持ち、調節機能を果たします。N末端には独立した構造機能ドメインはありませんが、コイルコイル構造とプロリンリッチモチーフがあり、タンパク質間相互作用を調節します。C末端にはPXおよびC2ドメインが含まれ、細胞膜上の脂質またはタンパク質の相互作用を調節できます。C2ドメインはシナプス結合タンパク質に関連しています。その保存されたアスパラギン酸残基が欠失すると、Ca²⁺に対して感受性がなくなります。

クラスIII PI3K

クラスIII PI3Kの原型は、酵母Saccharomyces cerevisiaeのVps34遺伝子産物であるVps34pタンパク質です。すべてのクラスIII PI3Kタンパク質は、ホスファチジルイノシトールをホスファチジルイノシトール3-リン酸にのみリン酸化します。PIK3-C3遺伝子は、染色体18の長腕1領域2に位置し、分子量150ダルトンの調節サブユニットを含んでいます。内因性セリンタンパク質キナーゼ活性を持っています。Vac34欠損酵母細胞またはVps34触媒細胞は、バキュオラソーティングタンパク質を生成できませんでした。これらの細胞では、ホスファチジルイノシトール三リン酸が完全に欠失しており、Vps34pが酵母細胞におけるPI3K活性を持つ唯一のタンパク質であることを示唆しています。さらに、Vps34は主に小器官の膜に局在し、オートファジーやファゴソーム形成、内部小胞形成、核膜輸送に関連しています。

PI3Kの分布

研究により、p110αおよびp110βは動物のすべての組織に分布し、p110γは主に白血球に分布し、p110δは白血球で高発現し、癌細胞でも高レベルで発現し、p85αは動物全体のさまざまな組織に分布しています。しかし、骨格筋での発現は最も低く、p55αは脳と筋肉にのみ分布し、p50αは主に肝臓、腎臓、脳に分布し、p85βは体全体のすべての組織に分布していますが、骨格筋での発現は最も低いです。p55γは脳と精巣で高発現していますが、肝臓や筋肉では発現していません。p101は主に白血球で発現し、p84およびp87は白血球および心筋で高発現し、PI3K-C2αは主に心筋、胎盤、および卵巣に分布しています。PI3K-C2βは主に胸腺および胎盤に分布し、PI3K-C2γは主に肝臓、前立腺、乳房、および唾液腺に分布しています。

参考文献

1. Kalaany NY; et al. Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction. Nature. 2009, 458 (7239): 725-31.