ホスファチジルイノシトール3'キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリー

ホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーのメンバーは、成長因子やその他の因子によって活性化された後、リン脂質を産生することができます。セカンドメッセンジャーとして、さまざまな標的細胞に結合し活性化し、複雑なシグナルカスケードを形成します。これは、走化性、生存、タンパク質輸送、グルコース代謝において中心的な役割を果たします。ホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーの詳細な分類と構造的特徴に基づき、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ依存性シグナル伝達経路とその関連機能について紹介します。

図1. ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸 3-キナーゼ。

分類

異なる構造、特異的基質および調節サブユニットに基づき、PI3Kファミリーは大きく3つのクラスに分けられます。I型は、分子量110～120ダルトンの触媒サブユニットと、分子量50～100ダルトンの調節サブユニットからなるヘテロ二量体です。触媒サブユニットにはp110α、p110β、p110γ、p110δの4つのサブタイプがあります。調節サブユニットはp50、p55、p85、p1014のサブタイプです。ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール4-リン酸、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸はin vitroでリン酸化されますが、体内での唯一の基質はホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸です。その活性化は、細胞外シグナル受容体が細胞内タンパク質チロシンキナーゼ、Src様タンパク質チロシンキナーゼ結合受容体、Gタンパク質共役受容体と結合することによって制御されます。

クラスI PI3K

I型PI3Kは4つの異なる触媒サブユニットを含み、いずれも分子量は約110ダルトンで、類似した構造的特徴と特異的基質を持ちます。in vitroでは、クラスI PI3Kはホスファチジルイノシトールをホスファチジルイノシトール三リン酸に、ホスファチジルイノシトール三リン酸をホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸に、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸をホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸にリン酸化できます。I型PI3Kは通常、静止状態では細胞質に存在しますが、関連受容体やアダプタータンパク質によって刺激されると、細胞膜へとリクルートされます。主に細胞膜で作用しますが、細胞内小胞や核でも作用することが報告されています。異なる調節サブユニットと活性化機構により、クラスI PI3Kは2つのグループに分けられます。p85と結合しチロシン残基を直接リン酸化できるグループが1A群、PI3Kγとp101タンパク質が1B群です。

クラスII PI3K

II型PI3Kは、その独特なC末端C2機能ドメインにより新しいタイプのPI3Kとして認識されており、分子量は通常170～210ダルトンです。クラスII PI3Kはp85と結合せず、調節サブユニットも見られません。N末端SH3ドメインの配列およびワートマンニンに対する感受性の違いにより、クラスII PI3KはPI3K-C2α、PI3K-2Cβ、PI3K-2Cγの3つのグループに分けられます。II型PI3Kは主に細胞膜、オルガネラ膜、さらには核膜にも広く分布しています。インテグリン、成長因子、ケモカインなどの細胞外シグナルがクラスII PI3Kの活性化を刺激します。in vitroでは、クラスII PI3Kはホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルイノシトールテトラリン酸をリン酸化できますが、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸はリン酸化できません。II型PI3Kは独立した調節サブユニットを持ちませんが、I型PI3Kと類似したC末端およびN末端を持ち、調節機能を果たします。N末端には独立した構造的機能ドメインはありませんが、コイルドコイル構造とプロリンリッチモチーフがあり、タンパク質間相互作用を調節します。C末端にはPXおよびC2ドメインが含まれ、細胞膜上の脂質またはタンパク質との相互作用を調節できます。C2ドメインはシナプス結合タンパク質と関連しており、その保存されたアスパラギン酸残基が欠失すると、Ca²⁺に対して感受性を示しません。

クラスIII PI3K

クラスIII PI3Kのプロトタイプは、Saccharomyces cerevisiaeのVps34遺伝子産物であるVps34pタンパク質です。すべてのクラスIII PI3Kタンパク質は、ホスファチジルイノシトールのみをホスファチジルイノシトール3-リン酸にリン酸化します。PIK3-C3遺伝子は18番染色体長腕1領域2に位置し、分子量150ダルトンの調節サブユニットを含みます。内因性セリンタンパク質キナーゼ活性を持っています。Vac34欠損酵母細胞やVps34触媒細胞では、液胞ソーティングタンパク質の産生に失敗しました。これらの細胞ではホスファチジルイノシトール三リン酸が完全に消失しており、Vps34pが酵母細胞内で唯一のPI3K活性を持つタンパク質であることを示唆しています。さらに、Vps34は主にオルガネラ膜に局在し、オートファジーやファゴソーム形成、内部小胞形成、核膜輸送に関与しています。

PI3Kの分布

研究によると、p110αおよびp110βは動物体内のすべての組織に分布し、p110γは主に白血球に分布し、p110δは白血球で高発現し、がん細胞でも高レベルで発現しています。p85αは動物全身のさまざまな組織に分布していますが、骨格筋での発現が最も低く、p55αは脳と筋肉のみに分布し、p50αは主に肝臓、腎臓、脳に分布し、p85βは全身のすべての組織に分布していますが、骨格筋での発現が最も低いです。p55γは脳と精巣で高発現しますが、肝臓と筋肉では発現しません。p101は主に白血球で発現し、p84およびp87は白血球と心筋で高発現し、PI3K-C2αは主に心筋、胎盤、卵巣に分布します。PI3K-C2βは主に胸腺と胎盤に分布し、PI3K-C2γは主に肝臓、前立腺、乳腺、唾液腺に分布しています。

参考文献

1. Kalaany NY; 他。PI3K活性化を伴う腫瘍は食事制限に耐性を示す。Nature. 2009, 458 (7239): 725-31.