ホスファチジルイノシトール3′キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリー

ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）ファミリーのメンバーは、増殖因子等による活性化後にリン脂質を産生する。セカンドメッセンジャーとして、各種標的細胞に結合して活性化し、複雑なシグナルカスケードを形成する。本経路は、走化性、生存、タンパク質輸送、およびグルコース代謝において中心的役割を担う。本稿では、PI3Kファミリーの詳細な分類および構造的特徴に基づき、PI3K依存性シグナル伝達経路と関連機能について概説する。

図1．ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸 3-キナーゼ。

分類

構造、特異的基質、および制御サブユニットの相違に基づき、PI3Kファミリーは大きく3つのクラスに分類される。クラスIは、分子量110～120 Daの触媒サブユニットと、分子量50～100 Daの制御サブユニットからなるヘテロ二量体である。触媒サブユニットにはp110α、p110β、p110γ、p110δの4サブタイプが存在する。制御サブユニットにはp50、p55、p85、p101のサブタイプがある。in vitroでは、ホスファチジルイノシトール（PI）、ホスファチジルイノシトール4-リン酸（PI4P）、およびホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（PI(4,5)P2）がリン酸化され得るが、生体内での唯一の基質はPI(4,5)P2である。その活性化は、細胞外シグナル受容体が細胞内のプロテインチロシンキナーゼ、Src様プロテインチロシンキナーゼ共役受容体、およびGタンパク質共役受容体（GPCR）に結合することにより制御される。

クラスI PI3K

クラスI PI3Kは、いずれも分子量約110 Daの4種の触媒サブユニットからなり、類似した構造的特徴と基質特異性を有する。in vitroでは、クラスI PI3Kは、PIをホスファチジルイノシトール三リン酸へ、ホスファチジルイノシトール三リン酸をホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸へ、さらにPI(4,5)P2をイノシトール3,4,5-三リン酸リン脂質へとリン酸化し得る。クラスI PI3Kは通常、静止状態では細胞質に存在するが、関連受容体またはアダプタータンパク質による刺激後、細胞膜へリクルートされる。主として細胞膜上で作用するが、細胞内小胞や核で作用するとの報告もある。制御サブユニットおよび活性化機構の違いにより、クラスI PI3Kは2群に分類される。p85に結合し、チロシン残基の直接リン酸化に関与する群がクラスIAであり、PI3Kγとp101タンパク質からなる群がクラスIBである。

クラスII PI3K

クラスII PI3Kは、C末端に特有のC2機能ドメインを有することから新規タイプのPI3Kとして認識されており、分子量は通常170～210 Daである。クラスII PI3Kはp85に結合せず、独立した制御サブユニットは確認されていない。N末端SH3ドメイン配列およびワートマニン感受性の差異に基づき、クラスII PI3KはPI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γの3群に分類される。クラスII PI3Kは主として細胞膜に分布し、オルガネラ膜、さらには核膜にも局在する。インテグリン、増殖因子、ケモカイン等の細胞外シグナルによりクラスII PI3Kは活性化され得る。in vitroでは、クラスII PI3KはPIおよびホスファチジルイノシトール四リン酸をリン酸化できるが、PI(4,5)P2はリン酸化できない。クラスII PI3Kは独立した制御サブユニットを持たない一方で、クラスI PI3Kと同様にC末端およびN末端領域が制御機能を担う。N末端には独立した構造機能ドメインはないが、コイルドコイル構造およびプロリンリッチモチーフを有し、タンパク質間相互作用を制御する。C末端にはPXドメインおよびC2ドメインが含まれ、細胞膜上での脂質またはタンパク質相互作用を制御し得る。C2ドメインはシナプス結合タンパク質と関連し、保存されたアスパラギン酸残基が欠失するとCa²⁺非感受性となる。

クラスIII PI3K

クラスIII PI3Kの原型は、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）におけるVps34遺伝子産物であるVps34pタンパク質である。クラスIII PI3Kタンパク質はすべて、PIをホスファチジルイノシトール3-リン酸（PI3P）へとリン酸化する反応のみを触媒する。PIK3-C3遺伝子は第18染色体長腕の1領域2に位置し、分子量150 Daの制御サブユニットを含む。内因性のセリンプロテインキナーゼ活性を有する。Vac34欠損酵母細胞、またはVps34触媒活性が欠損した細胞では、液胞ソーティングタンパク質の産生に失敗した。これらの細胞ではホスファチジルイノシトール三リン酸が完全に欠失しており、Vps34pが酵母細胞におけるPI3K活性を有する唯一のタンパク質であることが示唆される。さらに、Vps34は主としてオルガネラ膜に局在し、オートファジーおよびファゴソーム形成、内部小胞形成、ならびに核膜輸送に関連する。

PI3Kの分布

研究により、p110αおよびp110βは動物個体の全組織に分布し、p110γは主として白血球に分布すること、p110δは白血球で高発現し、がん細胞でも高発現することが示されている。また、p85αは全身の各組織に分布するが、骨格筋での発現が最も低い。p55αは脳および筋にのみ分布し、p50αは主として肝臓、腎臓、脳に分布する。p85βは全身の各組織に分布するが、骨格筋での発現が最も低い。p55γは脳および精巣で高発現する一方、肝臓および筋では発現しない。p101は主として白血球で発現し、p84およびp87は白血球および心筋で高発現する。PI3K-C2αは主として心筋、胎盤、卵巣に分布する。PI3K-C2βは主として胸腺および胎盤に分布し、PI3K-C2γは主として肝臓、前立腺、乳腺、唾液腺に分布する。

参考文献

1. Kalaany NY; et al. Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction. Nature. 2009, 458 (7239): 725-31.