SMG-1（生殖器形態形成抑制効果を持つサプレッサー-1、SMG-1）は、ホスホイノシチド3-キナーゼ関連キナーゼ（PIKKs）ファミリーの新たに発見されたメンバーです。センス媒介mRNA分解（ナンセンス媒介mRNAデグレード、NMD）経路は、ゲノム安定性を維持し、DNA損傷ストレス応答において細胞増殖、増殖、アポトーシスなどの多様な生物学的プロセスに関与しています。そのため、腫瘍性疾患にも応用されており、病因や治療において顕著な成果が得られています。本稿では、腫瘍性疾患におけるSMG-1の研究進展について述べます。

図1. ホスホイノシチド3-キナーゼ関連キナーゼ（PIKKs）ファミリーのタンパク質構造。

はじめに

哺乳類細胞において、PIKKファミリーには6つのメンバーが含まれています。すなわち、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）、運動失調性毛細血管拡張症変異遺伝子（ATM）、運動失調性毛細血管拡張症Rad3関連タンパク質（ATR）、DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）、生殖器形成抑制遺伝子（SMG-1）、および形質転換/転写ドメイン関連タンパク質（TRRAP）です。その中で、SMG-1は新たに発見されたメンバーであり、C. elegansのCeSMG-1タンパク質との相同性にちなんで命名されました。cDNAライブラリーのシーケンシングにより、SMG-1遺伝子は3031個のアミノ酸からなるタンパク質をコードしており、保存されたキナーゼドメイン、PIK関連キナーゼ特有のC末端ドメイン、FKBP12-ラパマイシン複合体の結合部位（mTORに見られるものと類似）を含むことが明らかになりました。SMG-1の理解は、ナンセンス媒介mRNA分解（ナンセンスmRNAデグレード（NMD）経路）への関与から始まりました。この経路は、ナンセンス変異やフレームシフト変異によって生じる早期終止コドン（premature termination codons（PTC））を迅速に認識・分解し、潜在的に有害な切断タンパク質の産生を回避します。研究が進むにつれ、SMG-1はATMやATRなどのPIKKプロテインキナーゼと同様に、DNA損傷修復においてゲノム安定性の維持にも関与することが判明しました。しかし、SMG-1はRNA損傷を含むより広範なストレス応答も媒介する点で異なります。その価値をさらに探るため、いくつかの研究では、SMG-1遺伝子がノックアウトまたは変異した場合、腫瘍細胞の化学放射線およびTNF-α誘導アポトーシスへの感受性が著しく向上することが確認されており、この遺伝子が抗がん剤や放射線誘発腫瘍損傷に対して保護的であり、腫瘍耐性や放射線耐性の潜在的要因の一つである可能性が示唆されています。最近の研究では、SMG-1が細胞増殖や増殖の調節、さらには腫瘍進行の抑制にも関与していることが示されています。

NMD経路

SMG-1媒介NMD経路：NMD経路は、近年真核生物に広く存在することが明らかとなった高度に保存されたRNAサーベイランスメカニズムであり、SMG-1媒介機能の中でも最も研究が進んでいるものの一つです。NMD経路は、早期終止コドンを含むナンセンス変異含有転写産物を迅速に認識・分解することで、潜在的に有害な切断タンパク質の発現と蓄積を防ぎ、この経路は正常な転写産物の一部も調節することができます。

ストレス応答におけるSMG1の役割と価値

研究投資の増加に伴い、SMG1に対する理解はより包括的になっています。国内外の研究者は、SMG1がNMD経路で重要な役割を果たすだけでなく、DNA損傷ストレス応答や酸化ストレス応答、低酸素、アポトーシスにも関与していることを発見しました。PIKKは、ヌクレオチド損傷を含む複数の遺伝毒性ストレス応答を調整し、ゲノム安定性の維持に重要な役割を果たします。その中で、ATMおよびDNA-PKcsは主にDNA二本鎖損傷応答に、ATRは主に一本鎖DNA損傷および複製フォーク停止のストレス応答に関与しますが、両者の間に厳密な区分はありません。その後の研究で、SMG-1もDNA損傷を感知し、DNA損傷シグナルを下流の標的タンパク質に伝達し、カスケード増幅反応を通じてストレスシステムを活性化し、p53遺伝子のセリン15部位のリン酸化を誘導することが確認されました。

SMG-1による成長調節と腫瘍との関係

SMG-1による成長調節と腫瘍との関係。SMG-1遺伝子は、見過ごされてきた新しい腫瘍抑制遺伝子と考えられています。COSMICデータベースによると、SMG-1遺伝子の変異は乳がん、腎がん、胃がんに存在します。腫瘍細胞株ではmRNAの発現レベルが低いことが示されています。ヒトタンパク質マッピング解析レポートでは、悪性リンパ腫においてSMG-1の発現が認められませんでした。したがって、SMG-1は腫瘍形成を抑制する効果を持ちますが、欠損すると腫瘍発生の確率が大幅に高まります。

参考文献

1. Yamashita A; et al. ヒトSMG-1は、新規のホスファチジルイノシトール3-キナーゼ関連プロテインキナーゼであり、mRNAサーベイランス複合体の構成要素と結合し、ナンセンス媒介mRNA分解の調節に関与している。Genes Dev, 2001, 15 (17): 2215-2228.