SMG-1（生殖器に対する形態形成効果を持つサプレッサー-1、SMG-1）は、リン脂質イノシトール3キナーゼ関連キナーゼ（PIKKs）ファミリーの新たに発見されたメンバーです。センス媒介型mRNA分解（ナンセンス媒介型mRNA分解、NMD）経路は、遺伝子毒性ストレス応答におけるゲノムの安定性を維持し、細胞の成長、増殖、アポトーシスなどの複数の生物学的プロセスに関与しています。したがって、腫瘍疾患に応用されています。病因と治療において重要な結果が得られています。本記事では、腫瘍疾患におけるSMG-1の研究進展について説明します。

図1. リン脂質イノシトール3キナーゼ関連キナーゼ（PIKKs）ファミリーのタンパク質構造。

はじめに

哺乳類細胞において、PIKKファミリーには6つのメンバーが含まれています。すなわち、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）、運動失調性毛細血管拡張症変異遺伝子（ATM）、運動失調性毛細血管拡張症Rad3関連タンパク質（ATR）、DNA依存性タンパク質キナーゼ触媒因子（DNA-PKcs）、生殖器形成抑制遺伝子（SMG-1）、および変換/転写ドメイン関連タンパク質（TRRAP）です。その中で、SMG-1は新たに発見されたメンバーで、C. elegansのCeSMG-1タンパク質との相同性にちなんで名付けられました。cDNAライブラリーの配列解析により、SMG-1遺伝子は3031アミノ酸を含むタンパク質をコードしており、保存されたキナーゼドメイン、PIKK関連キナーゼのユニークなC末端ドメイン、およびFKBP12-ラパマイシン複合体ポイントドメイン（mTORに見られるものに類似）への結合部位を含んでいることが明らかになりました。人々のSMG-1に対する理解は、ナンセンス媒介型mRNA分解（ナンセンスmRNA分解（NMD）経路）への関与から始まります。この経路は、ナンセンス変異やフレームシフト変異によって引き起こされる早期終止を迅速に特定し、分解することができます。mRNAのコドン（早期終止コドン（PTC））は、潜在的に有毒な切断タンパク質の生成を回避します。研究が進むにつれて、SMG-1はATMやATRなどのPIKKタンパク質キナーゼと同様に、DNA損傷修復におけるゲノムの安定性を維持する役割も果たすことがわかりました。しかし、違いは、RNA損傷を含むより広範なストレス応答を媒介することです。さらにその価値を探るために、いくつかの研究がSMG-1遺伝子がノックアウトまたは変異した後、腫瘍細胞の化学放射線およびTNF-α誘導アポトーシスに対する感受性が著しく向上することを確認しており、この遺伝子が抗がん剤や放射線誘発腫瘍の損傷に対して保護的であり、腫瘍耐性や放射線耐性の潜在的な要因の一つである可能性を示唆しています。最近の研究では、SMG-1が細胞の成長、増殖を調節し、さらには腫瘍の進行を抑制することにも関与していることが示されています。

NND経路

SMG-1媒介のNMD経路：NMD経路は、最近の真核生物に広く見られる高度に保存されたRNA監視メカニズムであり、SMG-1が媒介する機能の中でも特に徹底的に研究されています。NMD経路は、早期終止コドンを含むナンセンス変異を含む転写産物を迅速に認識し、分解することによって、潜在的に有毒な切断タンパク質の発現と蓄積を防ぎ、この経路は正常な転写の一部を調節することもできます。

ストレス応答におけるSMG1の役割と価値

研究投資の増加に伴い、人々はSMG1についてより包括的な理解を持つようになりました。国内外の研究者は、SMG1がNMD経路において重要な役割を果たすだけでなく、DNA損傷ストレス応答や酸化ストレス応答、低酸素、アポトーシスにも関与していることを発見しました。PIKKは、ヌクレオチド損傷を含む複数の遺伝子毒性ストレス応答を調整する上で、ゲノムの安定性を維持する重要な役割を果たします。その中で、ATMとDNA-PKcsは主にDNA二本鎖損傷に対する応答に関与し、ATRは主に一本鎖DNA損傷および複製フォークの停止に対するストレス応答に関与していますが、彼らの間には厳密な区分はありません。後の研究では、SMG-1がDNA損傷を感知し、DNA損傷信号を下流の標的タンパク質に伝達し、カスケード増幅反応を通じてストレスシステムを活性化し、p53遺伝子のセリン15部位のリン酸化を誘導することが確認されました。

SMG-1は成長を調節し、腫瘍との関係がある

SMG-1は成長を調節し、腫瘍との関係があります。SMG-1遺伝子は、無視されがちな新しい腫瘍抑制遺伝子と考えられています。COSMICデータベースによると、SMG-1遺伝子の変異は乳がん、腎臓がん、胃がんに存在します。腫瘍細胞株はmRNAの発現レベルが低いです。ヒトタンパク質マッピング分析報告では、悪性リンパ腫におけるSMG-1の発現は確認されていません。したがって、SMG-1は腫瘍形成を抑制する効果がありますが、これが欠如すると腫瘍の発生確率が大幅に増加します。

参考文献

1. Yamashita A; et al. Human SMG -1, a novel phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase, associates with components of the mRNA surveillance complex and is involved in the regulation of nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev, 2001, 15 (17): 2215-2228.