SMG-1（suppressor with morphogenetic effect on genitalia-1、SMG-1）は、ホスホイノシチド3-キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリーの新規メンバーとして同定された。ナンセンス変異依存mRNA分解（nonsense-mediated mRNA decay：NMD）経路は、遺伝毒性ストレス応答におけるゲノム安定性の維持に寄与し、細胞増殖、増殖能、アポトーシスなど複数の生物学的プロセスにも関与する。そのため腫瘍性疾患領域にも応用され、発症機序および治療において顕著な成果が得られている。本稿では、腫瘍性疾患におけるSMG-1研究の進展について概説する。

図1．ホスホイノシチド3-キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリーのタンパク質構造。

序論

哺乳類細胞におけるPIKKファミリーは6つのメンバーからなり、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）、毛細血管拡張性運動失調症原因遺伝子産物（ATM）、ATM and Rad3-related（ATR）、DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）、genital formation inhibitory gene（SMG-1）、ならびにtransformation/transcription domain-associated protein（TRRAP）が含まれる。このうちSMG-1は新規に同定されたメンバーであり、線虫C. elegansのCeSMG-1タンパク質との相同性に基づき命名された。cDNAライブラリーのシーケンス解析により、SMG-1遺伝子は3031アミノ酸からなるタンパク質をコードし、保存されたキナーゼドメイン、PIK関連キナーゼに特有のC末端ドメイン、ならびにFKBP12-ラパマイシン複合体結合部位（mTORに認められるものと類似）を有することが示された。SMG-1に関する理解は、ナンセンス変異依存mRNA分解（NMD）経路への関与から始まった。NMDは、ナンセンス変異またはフレームシフト変異により生じる早期終止コドン（premature termination codon：PTC）を含むmRNAを迅速に認識・分解し、潜在的に有害な短縮タンパク質の産生を回避する。研究の進展により、SMG-1はATMやATRなどのPIKKタンパク質キナーゼと同様に、DNA損傷修復におけるゲノム安定性維持にも関与することが明らかとなった。一方で、RNA損傷を含むより広範なストレス応答も媒介する点が相違する。さらに価値を検討するための研究では、SMG-1遺伝子のノックアウトまたは変異により、腫瘍細胞の化学放射線療法およびTNF-α誘導アポトーシスに対する感受性が有意に増強することが確認されており、本遺伝子が抗がん薬または放射線誘発性腫瘍傷害に対して保護的に作用し、腫瘍の薬剤耐性・放射線抵抗性に関与する潜在因子の一つである可能性が示唆される。近年の研究では、SMG-1が細胞増殖、増殖能の制御、さらには腫瘍進展の抑制にも関与することが示されている。

NMD経路

SMG-1媒介NMD経路：NMD経路は、近年、真核生物に広く存在する高度に保存されたRNA監視機構として知られ、SMG-1が媒介する機能の中でも比較的詳細に研究されている。NMD経路は、早期終止コドンを含むナンセンス変異由来転写産物を迅速に認識・分解することで、潜在的に有害な短縮タンパク質の発現および蓄積を防止する。また本経路は、正常転写産物の一部の発現制御にも関与する。

ストレス応答におけるSMG1の役割と意義

研究投資の増加に伴い、SMG1に対する理解はより包括的になっている。国内外の研究により、SMG1はNMD経路において中核的役割を担うのみならず、DNA損傷ストレス応答、酸化ストレス応答、低酸素、ならびにアポトーシスにも関与することが示されている。PIKKは、ヌクレオチド損傷を含む複数の遺伝毒性ストレス応答を協調させることでゲノム安定性の維持に重要な役割を果たす。ATMおよびDNA-PKcsは主としてDNA二本鎖切断損傷応答に関与し、ATRは主として一本鎖DNA損傷および複製フォーク停止に伴うストレス応答に関与するが、両者の機能分担は厳密に区別されるものではない。後続研究により、SMG-1もDNA損傷を感知し、損傷シグナルを下流標的タンパク質へ伝達し、カスケード増幅反応を介してストレス応答系を活性化し、p53のセリン15部位のリン酸化を誘導し得ることが確認された。

SMG-1による増殖制御と腫瘍との関連

SMG-1による増殖制御と腫瘍との関連：SMG-1遺伝子は、見過ごされてきた新規腫瘍抑制遺伝子と考えられている。COSMICデータベースによれば、SMG-1遺伝子変異は乳癌、腎癌、胃癌に認められる。腫瘍細胞株ではmRNA発現レベルが低いことが報告されている。ヒトプロテオームマッピング解析では、悪性リンパ腫においてSMG-1発現が認められないと報告された。したがってSMG-1は腫瘍形成抑制作用を有し、その欠失は腫瘍発生確率を大幅に増加させる可能性がある。

参考文献

1. Yamashita A; et al. Human SMG -1, a novel phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase, associates with components of the mRNA surveillance complex and is involved in the regulation of nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev, 2001, 15 (17): 2215-2228.