ATRサブファミリー

ATRの構造と機能

ATRは300 kDaのタンパク質であり、その機能に応じてATRIP相互作用ドメイン、キナーゼドメイン、その他のドメインに分けられます。N末端のATRIP結合ドメインはATR活性化の重要なドメインであり、C末端のキナーゼドメインはATRが下流タンパク質をリン酸化するための重要なドメインです。ATRはホスファチジルイノシトール3-キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）タンパク質ファミリーの一員であり、標的タンパク質のセリンまたはスレオニンをリン酸化する機能を持っています。細胞増殖代謝、DNA損傷修復などの過程で重要な役割を果たします。そのキナーゼドメインの配列はホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）ファミリーのタンパク質と非常によく似ています。ATRはATMよりも広範囲なDNA損傷修復タイプに関与し、複製中のDNAの安定化に重要な役割を果たします。ATRは紫外線による損傷を感知し、p53、Chk1、claspinなどの下流タンパク質をリン酸化することで、ヌクレオチド除去修復、細胞周期、細胞アポトーシスを調節します。

ATRによる紫外線誘導アポトーシスの調節

アポトーシス（細胞死）は、生体の微小環境を維持するための重要な調節方法です。細胞が損傷を受けて修復できない場合、アポトーシス過程が開始され、損傷した細胞は個体を保護するためにアポトーシスを起こします。紫外線誘導アポトーシスの経路は、p53非依存性アポトーシスとp53依存性アポトーシスに分けられます。p53非依存性アポトーシスには三つの方法があります：紫外線照射により細胞膜上のデスリガンドの放出または増加が誘導され、デスレセプターとの結合が増加してアポトーシスが活性化される；紫外線照射が直接細胞膜上のデスレセプターの凝集を引き起こし、デスリガンドの存在を必要とせずにアポトーシスを活性化する；紫外線照射がミトコンドリア内のシトクロムCの放出を引き起こし、アポトーシス経路を活性化する。紫外線誘導アポトーシスは主にp53依存性経路によって調節されており、これはATRによって制御されています：紫外線損傷後、ATRが活性化され、p53がリン酸化され、p53とMDM2が解離し、p53がユビキチン化によって分解されます。DNA損傷が修復できない場合、リン酸化されたp53はApaf1を活性化し、Apaf1がcaspase9を切断し、その後caspase9がcaspase3を切断して活性化します。Caspase3はアポトーシスのエフェクタープロテインとして機能し、p53はミトコンドリアのシトクロムC活性化アポトーシス経路も抑制できます。しかし、科学者はヒトケラチノサイトにおいて、ATRがChk1のリン酸化を介して紫外線によるアポトーシスを調節し、p53は関与しないことを発見しました。これは、ATRがChk1またはp53をリン酸化して細胞アポトーシスを調節する可能性があることを示していますが、ATRがChk1を介して細胞アポトーシスを調節する具体的な過程はまだ解明されておらず、さらなる研究が必要です。

機能

ATRはセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼであり、DNA損傷の感知およびDNA損傷チェックポイントの活性化に関与し、細胞周期停止を引き起こします。ATRは持続的な一本鎖DNAに応答して活性化され、これはDNA損傷の検出と修復の過程で形成される一般的な中間体です。一本鎖DNAは複製フォークの停止時に発生し、ヌクレオチド除去修復や相同組換え修復などのDNA修復経路の中間体として機能します。ATRはATRIPというシャペロンタンパク質とともに、RPAで包まれた一本鎖DNAを認識します。ATRが活性化されると、Chk1をリン酸化し、シグナル伝達カスケードを開始し、最終的に細胞周期停止を引き起こします。DNA損傷チェックポイントを活性化する機能に加え、ATRは干渉のないDNA複製にも関与していると考えられています。ATRは、ATMという第二のチェックポイント活性化キナーゼと関連しており、ATMはDNAの二本鎖切断やクロマチン障害によって活性化されます。

臨床的意義

ATRの変異は、ATM変異による運動失調毛細血管拡張症といくつかの特徴を共有する、まれなヒト疾患であるSeckel症候群の原因です。ATRはまた、家族性皮膚毛細血管拡張症およびがん症候群とも関連しています。ATR/ChK1阻害剤はDNA架橋剤の効果を高めることができます。AstraZenecaは、ATM変異を有する慢性リンパ性白血病（CLL）、前リンパ性白血病（PLL）、またはB細胞リンパ腫の患者を対象に、ATR阻害剤を用いた最初の臨床試験を開始しており、Vertex Pharmaceuticalsは進行性固形腫瘍の治療を行っています。

参考文献

Cimprich KA; 他．ヒト細胞周期チェックポイントタンパク質候補のcDNAクローニングおよび遺伝子マッピング．米国科学アカデミー紀要 1996,93 (7): 2850-5.