FRAP（mTOR）は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mammalian target of rapamycin：mTOR）とも呼ばれ、細胞増殖および細胞増殖能の重要な制御因子である。多数の研究により、mTORシグナル伝達経路の異常な制御が細胞増殖と密接に関連することが示されている。哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）は非典型的なセリン／スレオニンキナーゼであり、ホスホイノシチドキナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリーに属し、体細胞およびタンパク質代謝の制御に関与する。現在、肥大型心筋症（HCM）、心筋虚血再灌流、拡張型心筋症（DCM）、心不全など、さまざまな心血管疾患の発症および進展機序と密接に関連することが知られている。

図1．mTORのタンパク質構造。

はじめに

医療研究の継続的な進展により、心血管疾患はより早期に検出可能となってきた一方、その病態生理は複雑であるため、治療戦略はさらなる改善が求められている。ラパマイシン（mTOR）は進化的に高度に保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。免疫抑制作用により注目されてきたが、国内外での研究の進展に伴い、mTORが多くの心血管疾患にも関与することが明らかとなっている。肥大型心筋症（HCM）、心筋梗塞後の再灌流、拡張型心筋症、心不全などにおいて一定の役割を果たし、研究のホットスポットとなっている。

定義

mTORはホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）ファミリーに属し、免疫抑制、細胞増殖の制御、タンパク質合成、細胞骨格形成、栄養およびエネルギーシグナルの伝達などの機能を有する。mTORは、mTORC1およびmTORC2という2種類の異なる多タンパク質複合体を形成する。mTORC1は、増殖因子、インスリン、炎症性因子など多様なシグナルを受容し、下流標的であるS6K1や4EBP1などへ伝達することで、解糖系ならびにタンパク質・脂質・ヌクレオチドの生合成を制御し、細胞恒常性を維持する。mTORC2は脂質代謝、インスリン抵抗性、グリコーゲン合成を調節する。mTORC1とmTORC2は異なるシグナル伝達経路を介してそれぞれ機能するが、両経路は相互に関連している。近年の研究により、mTORが多様な心血管疾患の発症および進展に関与することが示されている。

結論

mTORは、細胞の栄養・エネルギー状態の感知、増殖因子の利用可能性の検知、ストレス刺激の感受、他細胞および環境シグナルの統合といった機能を有し、心筋細胞の代謝およびストレス応答経路において重要な制御的役割を担う可能性がある。既存研究における作用機序の解明は未だ十分ではないものの、心血管疾患研究におけるmTORの高いポテンシャルが示唆される。mTORおよびその阻害薬に関するさらなる研究は、臨床における各種心血管疾患の診断・治療に新たな方向性を提供する。

複合体

mTORは、構造の異なる2つの複合体（mTORC1およびmTORC2）の触媒サブユニットである。

mTORC1

mTOR複合体1（mTORC1）は、mTOR、mTOR制御関連タンパク質（Raptor）、mammalian lethal with SEC13 protein 8（mLST8）、ならびに非コア構成要素であるPRAS40およびDEPTORから構成される。mTORC1活性は、ラパマイシン、インスリン、増殖因子、ホスファチジン酸、特定のアミノ酸およびその誘導体、機械的刺激、酸化ストレスにより調節される。

mTORC2

mTOR複合体2（mTORC2）は、mTOR、ラパマイシン非感受性mTOR結合因子（RICTOR）、mLST8、ならびにmammalian stress-activated protein kinase interaction protein 1（mSIN1）から構成される。mTORC2はアクチンの重要な調節因子であることが示されている。F-アクチンストレスファイバー、パキシリン、RhoA、Rac1、Cdc42およびプロテインキナーゼCα（PKCα）を介して細胞骨格を刺激する。

mTORと心筋虚血再灌流障害

心筋梗塞（MI）は、冠動脈閉塞および血流遮断により、重度かつ持続的な虚血に起因して心筋の一部が壊死する病態である。冠動脈血流の再灌流は虚血心筋の一部を救済し得る一方で、活性酸素種（ROS）の産生、NOの生物学的利用能の変化、細胞内Ca²⁺およびNa⁺の再分布など、一連の急激な変化を引き起こす。再灌流そのものも、不可逆的な心筋障害を伴う心筋細胞アポトーシスを惹起し得る。この現象は「心筋虚血再灌流障害」と呼ばれる。既存研究では、心筋細胞のオートファジーが状況により保護的に作用する一方、再灌流期には障害的に働くことが示されており、mTORはオートファジーにおける重要な制御因子である。mTORはグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK-3β）により活性化され得て、心筋虚血再灌流障害におけるオートファジーを抑制することで、虚血障害よりもむしろ心筋保護に寄与する。

参考文献

1. Sabers CJ1; et al. Isolation of a Protein Target of the FKBP12-Rapamycin Complex in Mammalian Cells. J Biol Chem. 1995, 3;270(2):815-22