FRAP（mTOR）、別名ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）は、細胞の成長と増殖の重要な調節因子です。多くの研究により、mTORシグナル伝達経路の異常な調節が細胞増殖と密接に関連していることが示されています。哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）は非典型的なセリン/スレオニンキナーゼであり、ホスファチジルイノシトールキナーゼ関連キナーゼファミリーに属し、体細胞やタンパク質の代謝調節に関与しています。現在、肥大型心筋症（HCM）、心筋虚血再灌流、拡張型心筋症（DCM）、心不全など、さまざまな心血管疾患の発症・進展機構と密接に関連していることが知られています。

図1. mTORのタンパク質構造。

イントロダクション

初期の頃、医学研究の継続的な深化により、心血管疾患はますます早期に発見できるようになりましたが、その病因が複雑であるため、治療戦略のさらなる改善が必要です。ラパマイシン（mTOR）は進化的に高度に保存されたセリン/スレオニンキナーゼです。その免疫抑制効果により置き換えられてきましたが、国内外での継続的な研究により、mTORが多くの心血管疾患にも関与していることが明らかになっています。例えば、肥大型心筋症（HCM）、心筋梗塞再灌流、拡張型心筋症、心不全などで一定の役割を果たし、研究のホットスポットとなっています。

定義

mTORはホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）ファミリーに属し、免疫抑制、細胞成長の調節、タンパク質合成、細胞骨格の形成、栄養素やエネルギーの伝達などの機能を持っています。mTORは、mTORC1とmTORC2という2種類の異なる多タンパク質複合体を含みます。mTORC1は、成長因子、インスリン、炎症因子などからの様々なシグナルを受け取り、それらのシグナルを下流の標的遺伝子S6K1や4EBP1などに伝達し、これにより解糖系やタンパク質、脂質、ヌクレオチドの生合成を調節し、細胞の恒常性を維持します。mTORC2は脂質代謝、インスリン抵抗性、グリコーゲン合成を調節します。mTORC1とmTORC2は異なるシグナル伝達経路を通じてそれぞれの役割を果たしますが、経路同士は相互に関連しています。最近の研究では、mTORがさまざまな心血管疾患の発症・進展に関与していることが示されています。

結論

mTORは細胞の栄養やエネルギー状態を感知し、成長因子の利用可能性を検出し、ストレス刺激や他の細胞、環境からのシグナルを感じ取る機能を持ち、心筋細胞の代謝やストレス応答経路において重要な調節的役割を果たす可能性があります。既存の研究における作用機序の解明は完全ではありませんが、mTORが心血管疾患研究において大きな可能性を持つことも示唆されています。mTORおよびその阻害剤に関するさらなる研究は、臨床におけるさまざまな心血管疾患の診断と治療に新たな方向性を提供します。

複合体

mTORは、異なる構造を持つ2つの複合体、mTORC1とmTORC2の触媒サブユニットです。

mTORC1

mTOR複合体1（mTORC1）は、mTOR、mTORの調節関連タンパク質（Raptor）、哺乳類のSEC13タンパク質8（mLST8）致死性、非コア成分PRAS40およびDEPTORで構成されています。mTORC1の活性は、ラパマイシン、インスリン、成長因子、ホスファチジン酸、特定のアミノ酸およびその誘導体、機械的刺激、酸化ストレスによって調節されます。

mTORC2

mTOR複合体2（mTORC2）は、MTOR、ラパマイシン非感受性MTORパートナー（RICTOR）、MLST8、哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質1（mSIN1）で構成されています。mTORC2はアクチンの重要な調節因子であることが示されています。F-アクチンストレスファイバー、パキシリン、RhoA、Rac1、Cdc42、プロテインキナーゼCα（PKCα）を刺激することで細胞骨格を刺激します。

mTORと心筋虚血再灌流障害

心筋梗塞（MI）は、冠動脈の閉塞と血流の中断により、重度の持続的虚血によって部分的な心筋壊死が生じることが原因です。冠動脈血の再灌流は虚血心筋の一部を強制的に救いますが、活性酸素種の発生、NO生物学的利用能の変化、細胞内Ca²⁺およびNa⁺の再分布や変化など、一連の激しい変化が生じます。再灌流自体も不可逆的な心筋損傷を伴う心筋細胞のアポトーシスを引き起こすことがあります。この現象は「心筋虚血再灌流障害」と呼ばれます。既存の研究では、心筋細胞のオートファジーが保護的役割を果たすことがある一方、再灌流時には損傷をもたらし、mTORはオートファジーの重要な調節因子であることが示されています。mTORはグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ（GSK-3β）によって活性化され、心筋虚血再灌流障害時のオートファジーを抑制し、虚血損傷ではなく心筋を保護します。

参考文献

1. Sabers CJ1; 他。哺乳類細胞におけるFKBP12-ラパマイシン複合体のタンパク質標的の単離。J Biol Chem. 1995, 3;270(2):815-22