FRAP (mTOR)、別名哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）は、細胞の成長と増殖の重要な調節因子です。多くの研究により、mTORシグナル伝達経路の異常な調節が細胞の増殖と密接に関連していることが示されています。哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）は、非典型的なセリン/スレオニンキナーゼであり、ホスファイノシチドキナーゼ関連キナーゼファミリーに属し、体細胞やタンパク質の代謝を調節する役割を担っています。現在、mTORは肥大型心筋症（HCM）、心筋虚血再灌流、拡張型心筋症（DCM）、心不全などのさまざまな心血管疾患の発生と進展のメカニズムに密接に関連していることが知られています。

図1. mTORのタンパク質構造。

はじめに

初期の頃、医療研究の継続的な深化により、心血管疾患はますます早期に検出できるようになりましたが、その複雑な病因のため、治療戦略はさらに改善する必要があります。ラパマイシン（mTOR）は、進化の中で高度に保存されたセリン/スレオニンキナーゼです。その免疫抑制効果により置き換えられましたが、国内外での継続的な研究により、mTORが多くの心血管疾患にも使用されていることがわかりました。肥大型心筋症（HCM）、心筋梗塞再灌流、拡張型心筋症、心不全などで一定の役割を果たし、研究のホットスポットとなっています。

定義

mTORはホスファイノシチド3キナーゼ（PI3K）ファミリーに属し、免疫抑制、細胞の成長調節、タンパク質合成、細胞骨格の形成、栄養素とエネルギーの伝達などの機能を持っています。mTORは、mTORC1とmTORC2という2つの異なるタイプの多タンパク質複合体を含んでいます。mTORC1は、成長因子、インスリン、炎症因子からのさまざまな信号を受け取り、下流の標的遺伝子S6K1や4EBP1などに信号を伝達し、グリコリシスやタンパク質、脂質、ヌクレオチドの生合成を調節し、細胞のホメオスタシスを維持します。mTORC2は脂質代謝、インスリン抵抗性、グリコーゲン合成を調節します。mTORC1とmTORC2は異なるシグナル伝達経路を通じてそれぞれの役割を果たしますが、経路は相互に関連しています。最近の研究により、mTORがさまざまな心血管疾患の発生と進展に関与していることが示されています。

結論

mTORは細胞の栄養とエネルギーの状態を感知し、成長因子の可用性を検出し、ストレス刺激、他の細胞、環境の手がかりを感じる機能を持ち、心筋細胞の代謝やストレス応答経路において重要な調節役割を果たす可能性があります。既存の研究における作用メカニズムの詳細は完全ではありませんが、心血管疾患研究におけるmTORの大きな可能性を示唆しています。mTORとその阻害剤に関するさらなる研究は、臨床におけるさまざまな心血管疾患の診断と治療に新たな方向性を提供します。

複合体

mTORは、異なる構造を持つ2つの複合体の触媒サブユニットです：mTORC1とmTORC2。

mTORC1

mTOR複合体1（mTORC1）は、mTOR、mTORの調節関連タンパク質（Raptor）、SEC13タンパク質8（mLST8）致死性を持つ哺乳類、非コア成分PRAS40およびDEPTORで構成されています。mTORC1の活性は、ラパマイシン、インスリン、成長因子、ホスファチジン酸、特定のアミノ酸およびその誘導体、機械的刺激および酸化ストレスによって調節されます。

mTORC2

mTOR複合体2（mTORC2）は、MTOR、ラパマイシン非感受性のMTORパートナー（RICTOR）、MLST8、および哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質1（mSIN1）で構成されています。mTORC2は、アクチンの重要な調節因子であることが示されています。F-アクチンストレスフィラメント、パキシリン、RhoA、Rac1、Cdc42およびプロテインキナーゼCα（PKCα）を刺激することによって細胞骨格を刺激します。

mTORと心筋虚血再灌流損傷

心筋梗塞（MI）は、冠動脈閉塞と血流の中断により、重度の持続的虚血によって部分的な心筋壊死を引き起こします。冠動脈の血液再灌流は、虚血性心筋の一部を強制的に救いますが、反応性酸素種の生成、NOの生物利用能の変化、細胞内Ca²⁺およびNa⁺の再分配など、一連の急激な変化が生じます。再灌流自体も、不可逆的な心筋損傷を伴う心筋細胞のアポトーシスを引き起こす可能性があります。この現象は「心筋虚血再灌流損傷」と呼ばれます。既存の研究により、心筋細胞のオートファジーが時には保護的な役割を果たすことが示されていますが、再灌流中には損傷を引き起こし、mTORはオートファジーにおいて重要な調節役割を果たします。mTORはグリコーゲン合成キナーゼ3ベータ（GSK-3β）によって活性化され、心筋虚血再灌流損傷中のオートファジーを抑制することで、虚血性損傷ではなく心筋を保護します。

参考文献

1. Sabers CJ1; et al. Isolation of a Protein Target of the FKBP12-Rapamycin Complex in Mammalian Cells. J Biol Chem. 1995, 3;270(2):815-22